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狄爾斯-阿爾德反應

標籤:有機化學有機反應人名反應藥物合成

狄爾斯-阿爾德反應是一種有機反應(具體而言是一種環加成反應)。共軛雙烯與取代烯烴(一般稱為親雙烯體)反應生成取代環己烯。即使新形成的環之中的一些原子不是碳原子,這個反應也可以繼續進行。一些狄爾斯-阿爾德反應是可逆的,這樣的環分解反應叫做逆狄爾斯-阿爾德反應或逆Diels-Alder反應(retro-Diels–Alder)。 1928年德國化學家奧托·迪爾斯和他的學生庫爾特·阿爾德首次發現和記載這種新型反應,他們也因此獲得1950年的諾貝爾化學獎。

1定義

狄爾斯-阿爾德反應(Diels-Alder反應,或譯作狄爾斯-阿德爾,第爾斯-阿德爾等等),又名雙烯加成,由共軛雙烯與烯烴或炔烴反應生成六元環的反應,是有機化學合成反應中非常重要的碳碳鍵形成的手段之一,也是現代有機合成里常用的反應之一。
反應有豐富的立體化學呈現,兼有立體選擇性、立體專一性和區域選擇性等。

2發現

1892年
最早的關於狄爾斯-阿爾德反應的研究可以上溯到1892年。齊克(Zinke)發現並提出了狄爾斯-阿爾德反應產物四氯環戊二烯酮二聚體的結構;稍後列別捷夫(Lebedev)指出了乙烯基環己烯是丁二烯二聚體的轉化關係。但這兩人都沒有認識到這些事實背後更深層次的東西。
加成物的結構
1921年,狄爾斯和其研究生巴克(Back)研究偶氮二羧酸乙酯(半個世紀后因光延反應而在有機合成中大放光芒的試劑)與胺發生的酯變胺的反應,當他們用2-萘胺做反應的時候,根據元素分析,得到的產物是一個加成物而不是期待的取代物。狄爾斯敏銳地意識到這個反應與十幾年前阿爾布萊希特做過的古怪反應的共同之處。這使他開始以為產物是類似阿爾布萊希特提出的雙鍵加成產物。狄爾斯很自然地仿造阿爾布萊希特用環戊二烯替代萘胺與偶氮二羧酸乙酯作用,結果又得到第三種加成物。通過計量加氫實驗,狄爾斯發現加成物中只含有一個雙鍵。如果產物的結構是如阿爾布萊希特提出的,那麼勢必要有兩個雙鍵才對。這個現象深深地吸引了狄爾斯,他與另一個研究生阿爾德一起提出了正確的雙烯加成物的結構。1928年他們將結果發表。這標誌著狄爾斯-阿德爾反應的正式發現。從此狄爾斯、阿德爾兩個名字開始在化學史上閃閃發光。
全合成中應用
1950年,伍德沃德第一個開創了狄爾斯-阿爾德反應在全合成中的應用。從此以後,合成大師們用睿智的大腦把狄爾斯-阿爾德反應的應用發揮到了爐火純青的極致。
值得指出的是,在伍德沃德之前,中國化學家莊長恭曾經嘗試過用狄爾斯-阿爾德反應來合成甾體化合物,但是由於當時缺乏對狄爾斯-阿爾德反應區域選擇性的控制的知識而失敗了。

3機理

狄爾斯-阿爾德反應是共軛雙烯體系與烯或炔鍵發生環加成反應而得環己烯或1,4-環己二烯環系的反應。1928年德國化學家O.P.H.狄爾斯和K.阿爾德在研究丁二烯與順丁烯二酐作用時發現這類反應:在這類反應中,與共軛雙烯作用的烯和炔稱為親雙烯體。親雙烯體上的吸電子取代基(如羰基、氰基、硝基、羧基等)和共軛雙烯上的給電子取代基都有使反應加速的作用。
這類反應具有很強的區位和立體選擇性。當雙烯和親雙烯體兩者都有適當的取代基,使反應可能發生不同區位而得到兩種產物時,事實上只有一種是主要的。例如異戊二烯與丁烯酮反應,以得到甲基-(4-甲基-3-環己烯基)-甲酮為主: 在立體化學方面,這類反應都是順式加成的,而且當反應物有可能生成內型和外型兩種產物時,一般只得內型化合物,例如環戊二烯與順丁烯二酐的反應:
這些立體選擇性不但符合大量的實驗事實,而且在理論上也能用分子軌道對稱守恆原理加以解釋。
狄爾斯-阿爾德反應一般是可逆的,這種可逆性在合成上有時得到很好的應用。例如,在實驗室要用少量丁二烯時,就可將環己烯進行熱解製得。2-環丙烯基甲酸甲酯的合成也是利用了狄爾斯-阿爾德反應及其逆反應。
這是一個一步完成的協同反應。沒有中間體存在,只有過渡態。一般條件下是雙烯的最高含電子軌道(HOMO)與親雙烯體的最低空軌道(LUMO)相互作用成鍵。由於是不涉及離子的協同反應,故普通的酸鹼對反應沒有影響。但是路易斯酸可以通過絡合作用影響最低空軌道的能級,所以能催化該反應。

4立體化學

狄爾斯-阿爾德反應有如下規律:
1、區域選擇性:反應產物往往以「假鄰對位」產物為主。即若把六元環
阿爾德反應

  阿爾德反應

產物比作苯環,那麼環上官能團(假設有兩個官能團)之間的相互位置以鄰位(如1),或者對位為主(如3)。
狄爾斯-阿爾德反應
2、立體選擇性:反應產物以「內型(即5)」為主,即反應主產物是經過「內型」過渡態得到的。
狄爾斯-阿爾德反應
3、立體專一性:加熱條件下反應產物以「順旋」產物為唯一產物;光照條件下以「對旋」產物為唯一產物。
比如以下兩個熱反應中,產物7、8的相對立體構型都是唯一的,兩個烯烴原料原有的官能團A,B,C,D的順反立體化學關係都在產物中得到忠實地翻譯。

5合成中的價值

由於該反應一次生成兩個碳碳鍵和最多四個相鄰的手性中心,所以在合成中很受重視。如果一個合成設計上使用了狄爾斯-阿爾德反應,則可以大大減少反應步驟,提高了合成的效率。很多有名的合成大師都擅長運用狄爾斯-阿爾德反應於複雜天然產物的合成,比如羅伯特·伯恩斯·伍德沃德、艾里亞斯·詹姆斯·科里、丹尼謝夫斯基(Danishefsky)都是應用狄爾斯-阿爾
阿爾德反應

  阿爾德反應

德反應方面的高手。
據傳伍德沃德在童年的時候就根據凱庫勒苯環兩種結構的不可辯性預測了狄爾斯-阿爾德反應的存在。伍德沃德12歲的時候通過駐波士頓的德國外交官獲得了一些德文化學期刊。在其中一期上他讀到了狄爾斯和阿爾德發表的文章見證了該反應的發現。伍德沃德在其一生的合成實踐中大量應用狄爾斯-阿爾德反應構建六元環。伍德沃德於1960年代開始,與剛入哈佛大學做研究的理論化學家羅德·霍夫曼聯手,結合大量的實驗事實對狄爾斯-阿爾德反應和相關周環反應的立體化學做了透徹的理論研究,最終導致了在當時震撼了整個有機化學界的「分子軌道對稱守恆原理」的誕生。1979年伍德沃德逝世;1981年霍夫曼因該理論而獲得當年度諾貝爾化學獎(與日本人福井謙一分享)。2004年,有機合成的另一位著名人物科里在伍德沃德逝世20多年後公開宣稱伍德沃德剽竊了他思想而創立的對稱守恆律。這一切又使得狄爾斯-阿爾德反應充滿了某種宿命的傳奇色彩。
科里對狄爾斯-阿爾德反應也有很大的貢獻,發明了一種路易斯
阿爾德反應

  阿爾德反應

酸催化的不對稱狄爾斯-阿爾德反應。在其合成前列腺素過程中,科里試圖利用環戊二烯做狄爾斯-阿爾德反應來構筑前列腺素的母環,由此發明了不穩定烯酮的替代試劑。丹尼謝夫斯基則以發明十分有用的「丹尼謝夫斯基雙烯」用於狄爾斯-阿爾德反應而最為出名,在其全合成實踐中狄爾斯-阿爾德反應也隨處可見。
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