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環境基因組,是指同時被研究的整個微生物群落的DNA。通過對環境中不能培養的微生物的基因組直接進行鑒定分析,環境基因組的具體的方法是直接對環境樣品構建BAC或fosmid文庫。

1 環境基因組 -簡介

環境基因組環境基因組DNA測序技術路線

環境基因組(metagenomics)是指同時被研究的整個微生物群落的DNA。美國National Research Council的一篇最新文章指出,這個名詞的出現代表了人類全新角度了解微生物世界的一個最大機會。這篇報告呼籲建立一個新的全球微生物組計劃,並希望能夠像人類基因組機會促進人類認識我們自己的遺傳密碼那樣促進該領域的進步。

微生物對於地球上的生命至關重要,它們可以將重要的元素轉換為能量、保持大氣中的化學平衡、為動植物提供養分並執行生存所需的其他功能。而人體內有數十億個友好細菌。此外,微生物還可以用於實現許多商業目的,如製造抗生素、提高農業效率以及生產生物燃料。 

從歷史觀點上來看,微生物學主要集中於研究能夠在實驗室培養並在顯微鏡下檢測的單個種類。但大多數微生物的複雜群落無法在實驗室里培養。這份新的研究報告指出,環境基因組學研究將使研究人員能夠研究整個微生物群落,進而改變現代微生物學。這些被研究的微生物大多數是此前未知,且不能在實驗里培養的物種。研究目的在於弄清微生物間的相互作用如何平衡大氣組成、對抗疾病及支持植物生長。 

環境基因組研究是從生活於一個特定環境樣本中的所有微生物中萃取出DNA。萃取出的遺傳物質由上百萬個DNA隨機碎片組成。新的DNA序列測定技術和功能更強大的計算機,能夠幫助研究人員讓這些環境基因組圖譜變得有意義。這份報告的作者是霍華德休斯醫療學院教授、美國麥迪森威斯康星大學植物病理學和細菌學系主任兼研究委員會聯合主席Jo Handelsman。

2 環境基因組 -研究

環境基因組研究首先將從生活於一個特定環境樣本中的所有的微生物中提取出DNA。這樣的環境樣本里可能存在著成千上萬個甚至是上百萬個生物體。萃取出的遺傳物質由上百萬個DNA隨機碎片組成,它將可以被克隆為能保持在實驗室細菌內的一種形式。這些細菌主要用製造一個包括所有在一個棲息地(生物體的自然環境)發現的微生物的基因組「程序庫」。雖然,這些基因組只是碎片,但新的DNA序列測定技術和功能更強大的計算機能夠幫助科學家使這些環境基因組「拼圖玩具」變得有意義。他們能夠從成千上萬個此前未知的微生物中檢測出基因序列,或誘使細菌擠出蛋白質,然後從這些蛋白質中可以篩選出具備維生素生產和抗生素耐性能力的蛋白質。

國家研究委員會的研究報告是應幾個聯邦機構的要求作出的。這些聯邦機構對環境基因組研究的潛力以及如何最好地推動此項研究獲得成功非常感興趣。特別值得一提的是,他們還要求委員會推薦一些對未來研究有幫助的建議。而委員會的結論是:推動整個環境基因組研究領域發展最有效的方法就是建立一個全球環境基因組研究計劃,這項計劃將包括幾個大規模的國際性的合作計劃以及許多中、小型規模研究。

在微生物學享有盛名的大學教授,美國東蘭辛密歇根州立大學微生物生態學中心負責人兼該委員會的聯合主席詹姆士·M·提恩德傑補充稱:「這樣做的原因是由環境基因組研究呈現的挑戰和機會太過龐大,它在很大程度上等同於被證明是合理的和必要的人類基因組計劃。」

該研究報告指出,這些大型計劃的目標是仔細詳盡地為從全世界「棲居地」中選出的微生物群落刻畫特性。報告補充稱,這些研究將來自各個學科的從事有關該研究涉及的樣本、棲居地、功能或分解難題的科學家緊密團結在一起。例如,一項可能聚焦與人體有關的微生物群落的大規模研究計劃以及其他一些可能聚焦土壤、海水或操縱環境如泥漿加工場所的研究計劃。這些大規模研究計劃將成為從世界各地從事此項研究的科學家手中搜集數據的「虛擬」中心,它可能需要持續10年的時間。它們同時還是創新技術和群落資料庫發展的「孵卵器恆溫箱」。群落資料庫主要用於通知研究者進行小規模實驗。此外,這些大型研究還可以發出「巨大科學」請求,這些請求對於引起公眾注意力是相當有用的。

環境基因組研究團體將包括許多工作於不同棲居地的政府機構所資助的科學家。該委員會稱,我們鼓勵這些科學家能夠一起從事研究工作、分享進展信息、建立統一的標準以及為最優方法提出指導方針。政府機構間這樣的合作將使像「微生物計劃」這樣的研究小組的工作變得更加方便,「微生物計劃」研究小組是於2000年組建的一個部門間委員會,旨在推動「基因組激活的微生物科學」。

由人類基因組計劃產生的數據能夠迅速傳到公用資料庫,這對於研究人員來說是非常重要的。該委員會強烈要求環境基因組研究數據也能儘快傳到國際檔案室。這種資料庫應該不僅包括基因序列,而且還應包括有關抽樣技術、DNA萃取技術以及用於分析數據的計算和計算方法的相關信息。

3 環境基因組 -研究項目

環境基因組美國俄克拉荷馬大學環境基因組研究所吳力游教授

環境基因組計劃中設立了六個研究項目,具體如下:

1、生命統計學,研究分析環境和基因之間的關係,建立用於分析大分子物質(DNA、RNA、蛋白質)的計算機分析資料庫以及基於Web的資源的開發和利用。

2、DNA測序,該研究項目包括進行DNA測序或序列分析,人群中遺傳學變異的測定,同源性測定,側翼序列和內含子/外顯子分析、增強子和其他一些調節域的分析等。

3、社會、法律和倫理學的應用,環境基因組的研究有助於提高人們對於環境相關疾病的認識,同時可幫助衛生人員制定相應的疾病預防政策,但是它在社會學和倫理學上也存在一些問題。首先就是如何保護那些參與研究的個體。其他的一些問題有研究結果的利用以及研究發現如何為社會上的大多數人服務。目前這些問題沒有得到足夠的重視。

4、功能分析,包括結構功能研究、酶學研究、細胞定位、蛋白質摺疊、組織-器官特異基因表達模式、功能基因分析、轉基因或其他其他實驗動物模型、體外或細胞系培養方法等。目前在這方面,科學家已經在酵母的氧化DNA修復的生化遺傳學研究、人類乳腺細胞色素P450和有機氯化合物研究、遺傳和毒理研究、細胞色素P450E1方面取得了一些進展。

5、人群方面的研究,包括環境和分子流行病學研究、生物標記、基因易感性、環境和基因之間的相互作用等。目前在這方面,科學家已經在乳腺癌的環境和遺傳的發病、毒理學的臨床和基礎聯合研究、前列腺癌的分子流行病學研究、乳腺對環境致癌物的易感性、職業性苯暴露中的分子生物標記等方面取得了一些進展。

6、技術的發展,該研究項目主要發展一些用於基因或蛋白質功能研究的技術,包括DNA微點陣技術、質譜、毛細管電泳、高效液相色譜、全細胞蛋白質內容分析等。目前在遺傳和物理圖譜方面有了一些新進展。

對具有遺傳易感性的人群(或亞群)研究能更精確地鑒定出引起疾病的環境成分和暴露的真實危險度。然而,由於複雜的和多方面因素的相互作用,已鑒定的個體多態性並不能準確地預測出個體對暴露的危險度。每個個體的完整暴露危險度取決於外加暴露史、營養狀況、年齡和發育過程、性別及其它因素。環境基因組計劃所構建的資料庫將使我們在流行病學研究中充分認識到環境與疾病的相互關係。對易感的人群或亞人群進行鑒定后,可從人群中區分出來那些易感人群。環境基因組計劃將為未來的易感性基因產物和對環境暴露的遺傳學反應的分子機理研究提供信息,同時在流行病學中,有針對性地進行環境暴露的分子遺傳學研究以及建立一套全新的技術方法。

分子遺傳學方法提供了系統分析和比較分析的有力手段。遺傳學認為遺傳變異的易感性是人類多數常見病的特徵,多數疾病的遺傳易感性與一個或若干個基因的相應等位基因有關。而遺傳流行病學已表明特異基因的特定等位基因是某些疾病的易感原因。現在有兩種不同而互補的基因組方法。一是「基因型(genotype)」法:研究基因型變異如何產生表型的變異,這取決於物理圖,遺傳圖及DNA多態已有的產物。二是「表達(expression)」法:這取決於部分序列的cDNA克隆和基因組編碼的更多的蛋白,進行整套基因表達方式的比較和這些產物功能特性的研究。目前我們未能識別所有重要序列,未能獲得大群體中足夠的信息,要在人類10萬個基因中只靠幾百個基因的信息是難以鑒定大部分基因對有害環境因素的易感性。

4 環境基因組 -技術應用

環境基因組研究有助於尋找環境因素易感基因,遺傳和物理圖譜的建立以及測序工作的進展促使了大批基因的發現和分離。隨著基因組上各種作用坐標的密集和已測序基因的增多,克隆特定基因日趨容易和精確。比如「候選基因」克隆法已發展成為「定位候選基因」克隆法。這些進展使得尋找基因組中負責對輻射和化學物易感型的基因變得切實可行了。現已證明一些基因在環境暴露的易感性中起重要作用,但這些基因多態性還未被系統地分析、鑒定和報道。目前已列入環境基因組研究計劃目錄的候選基因,如異源生物體代謝和解毒基因、激素代謝基因、受體基因、DNA修復基因、細胞周期相關基因、細胞死亡的控制基因、參與免疫和感染反應的基因、參與營養的基因、參與氧化過程的基因以及與信號傳導有關的基因等。多態性中心資料庫的建立,可支持等位片段的功能研究和疾病危害度的群體研究。群體流行病學的研究將基於鑒定引起疾病的等位片段和環境暴露。當然,除了上述基因,環境基因組計劃還感興趣於新的易感性基因。

5 環境基因組 -相關問題

目前環境基因組計劃要研究的部分環境相關疾病和缺陷有:

癌症:肺癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌

呼吸系統疾病:哮喘和纖維囊性腫

退行性神經系統疾病:早老性痴獃、帕金森氏綜合征和肌萎縮內側硬化症

發育障礙:智力低下和注意力缺陷-多動症

生殖系統疾病:絕育、子宮肌瘤、子宮內膜異位、青春期早熟

自身免疫病:全身性紅斑狼瘡多發性硬化

6 環境基因組 -研究意義

中國開展環境基因組研究的研究意義

研究基因與環境暴露在中國有很大的前途。雖然在人類基因組計劃實施過程中越來越多的基因被發現,但引起人類複雜疾病的相互作用基因和環境因素還有待進一步研究。中國有眾多人口,具有研究複雜疾病的很多優點。如13億的人口資源,包含有大量罕見或常見疾病的個體;在很多地區保留下來的相對異質性人群;分層相差較遠;城市/鄉村和地理上環境因素和疾病發生的情況相差很大;家系成員趨於聚集性;流行病學調查較西方國家的費用低得多。在中國,環境和健康的問題一直得到很高的重視,1999年11月,中國環境誘變劑學會在汕頭大學召開第九屆全國學術會議,討論了環境因素與疾病的關係。

因此,有選擇地研究環境對特種人群的影響,對於提高公眾的健康,具有非常現實的社會效益。

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