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環戊丙酸雌二醇

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環戊丙酸雌二醇為長效雌激素,其作用比戊酸雌二醇強而持久,維持時間3~4周以上。臨床用於卵巢功能不全、閉經、更年期綜合征、老年性陰道炎及前列腺癌等。與甲孕酮組成復方,可作每月一次長效避孕針。

1 環戊丙酸雌二醇 -基本資料

藥物名稱:環戊丙酸雌二醇
英文名稱:estradiolcypionate
分子式:C26H36O3
分子量:396.57
CAS號:313-06-4
藥物說明:注射液,每支1mg(1ml);2mg(1ml);5mg(1ml)。
藥物類別:性激素及促性激素

2 環戊丙酸雌二醇 -藥物概述

環戊丙酸雌二醇苯甲酸雌二醇
環戊丙酸雌二醇(o)estradiolcypionateC26H36O3是一種性激素。有α,β兩種類型,α型生理作用強。溫特斯坦納等(Wintersteineretal.1935)曾從妊娠馬尿中提取出來,此外也可從妊婦尿、人胎盤、豬卵巢等中獲得。雄馬的精巢或尿中也存在。因為它有很強的性激素作用,所以認為它或它的酯實際上是卵巢分泌的最重要的性激素。

環戊丙酸雌二醇的苯甲酸酯是決定性激素效價的國際單位的基準物質之一而被採用。環戊丙酸雌二醇是雌激素的一種,能促進和調節女性性器官及副性徵的正常發育。能促使乳腺導管發育增生,但是在劑量較大時,能抑制垂體前葉催乳素的釋放,而減少乳汁分泌。

3 環戊丙酸雌二醇 -藥理作用

環戊丙酸雌二醇雌二醇
環戊丙酸雌二醇的藥理作用與雌二醇基本相同。雌二醇能通過減少下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)的釋出,導致卵泡成熟激素(folliedestimulatinghormone,FSH)、黃體生成激素(lureinizinghormone,LH)和促黃體分泌激素(luecotropichorm-one)從垂體的釋放也減少,從而抑制了排卵。男性LH分泌減少可使睾丸分泌睾酮降低。

4 環戊丙酸雌二醇 -動力學

環戊丙酸雌二醇靶細胞
吸收后經血流和組織液轉運到靶細胞,能與血漿蛋白中度或高度結合、能與組織內特異性受體蛋白在雌激素反應組織中結合形成「活化」的複合體,後者具有多種功能。有些雌激素經陰道粘膜吸收,可與全身用藥相比擬,亦即不論陰道或腸道給葯,藥效可同樣相等。

本品為經皮膚吸收的雌激素治療劑。補充女性卵巢分泌的17-β雌二醇的不足,同時又可避免因口服引起的副作用(乳房疼痛、體重增加、高血壓、膽結石及肝功能異常等)。雌激素能促使細胞合成DNA、RNA和相應組織內各種不同的蛋白質。主要在肝臟代謝,經過肝-腸循環可以再吸收,但有些合成雌激素的代謝部位,尚未完全確定。經腎隨尿排出。雌二醇為天然雌激素,17β-雌二醇生物活性最高,因口服無效,常做成注射劑。

5 環戊丙酸雌二醇 -用法用量

環戊丙酸雌二醇黃體酮
功能性子宮出血每日肌注4~6mg,止血后逐漸減量至每日1mg,持續21天後停用,在第14天開始加雌二醇注射,每日10mg。人工月經周期於出血第5天起每日肌注1mg,注射第16天時起,每日加用黃體酮10mg肌注,兩葯同時用完,下次出血第5天再重複療程,一般需用2~3個周期。

應用最低有效量,時間儘可能縮短,以減少可能發生的不良反應;男性以及女性子宮切除后病人,通常採用周期治療,即用藥三周停葯一周,相當於自然月經周期中雌激素的變化情況,有子宮的女性,為避免過度刺激,可在周期的最後10~14天加用孕激素,模擬自然周期中激素的濃度;長期或大量使用雌激素者,當停葯或減量時須逐步減量。

環戊丙酸雌二醇骨質疏鬆
長期服用雌激素者須定期檢查:血壓;肝功能;陰道脫落細胞;體檢每6~12個月1次或遵醫囑;宮頸防癌刮片每年一次。外用。絕經期婦女1次2.5g,於晨或晚休浴后敷用。每月1~24日每日使用。從第13日起聯用口服孕酮製劑(如安琪坦100mg/日),聯合用藥12日。每月25日至月底停用1周,再重複上述治療。尚未絕經婦女於月經周期第6日開始,每日用2.5g,如上法塗於皮膚,連用25日,后13日加服孕酮製劑(如安琪坦每日100mg)。

本品敷塗於手臂、肩部、頸、臉、腹部或大腿皮膚上,2min后再穿衣。不可敷於乳房和陰道部分,也不可接觸粘膜。本品經皮膚吸收,其雌二醇/雌酮比值<1,符合生理性比值,預防骨質疏鬆症有效。

6 環戊丙酸雌二醇 -不良反應

環戊丙酸雌二醇眼結膜
1、不常見或罕見的但應注意的不良反應:①不規則陰道流血、點滴出,突破性出血、長期出血不止或閉經;②睏倦;③尿頻或小便疼痛;④嚴重的或突發的頭痛;⑤行為突然失去協調,不自主的急動作(舞蹈病);⑥胸、上腹(胃)、腹股溝或腿痛,尤其是腓腸肌痛,臂或腿無力或麻木;⑦呼吸急促,突然發生,原因不明;⑧突然語言或發音不清;⑨視力突然改變(眼底出血或血塊);⑩血壓升高;⑩乳腺出現小腫塊;⑩精神抑鬱;⑩眼結膜或皮膚黃染,注意肝炎或膽道阻塞;⑩皮疹;⑩粘稠的白色凝乳狀陰道分泌物(念珠菌病)。

2、較常發生,但常在繼續用藥后減少:①腹部絞痛或脹氣;②胃納不佳;③噁心;④踝及足水腫;⑤乳房脹痛或(和)腫脹;⑥體重增加或減少。可有噁心,嘔吐,乳房脹,局部疼痛,子宮內膜過度增生。本品中含乙醇成分,對皮膚無過敏,若接觸粘膜部位,會出現刺激現象。

7 環戊丙酸雌二醇 -禁忌

環戊丙酸雌二醇環戊丙酸雌二醇
(1)妊娠期間不要使用環戊丙酸雌二醇,全身用藥可能導致胎兒畸形,陰道用藥也應注意。用藥后所生女嬰有發生生殖道異常,罕見病例在育齡期有發生陰道癌或宮頸癌。環戊丙酸雌二醇可經乳腺進入乳汁而排出,並可抑制泌乳,哺乳期婦女禁用。

(2)下列情況應禁用:①已知或懷疑患有乳腺癌,用來作為治療晚期轉移性乳腺癌時例外;②已知或懷疑患有雌激素依賴腫瘤;③急性血栓性靜脈炎或血栓栓塞;④過去使用環戊丙酸雌二醇時,曾伴有血栓性靜脈炎或血栓栓塞史,用以治療晚期乳腺癌及前列腺癌時例外;⑤有膽汁鬱積性黃疸史;⑥未明確診斷的陰道不規則流血。

環戊丙酸雌二醇血栓
(3)下列疾患環戊丙酸雌二醇應慎用:①哮喘;②心功能不全;③巔癇;④精神抑鬱:⑤偏頭痛;⑥腎功能不全,雌二醇可使水瀦留加劇;⑦糖尿病;⑧良性乳腺疾病;⑨腦血管疾患;⑩冠狀動脈疾患;⑩子宮內膜異位症;⑩膽囊疾患或膽囊病史,尤其是膽結石;⑩肝功能異常;⑩血鈣過高,伴有腫瘤或代謝性骨質疾患;⑩高血壓;⑩妊娠時黃疸或黃疸史,環戊丙酸雌二醇有促使肝損複發的危險性;⑩急性、間歇性或複雜性肝的紫質症;⑩腎功能異常;⑩甲狀腺疾患;⑩子宮肌瘤。

肝腎功能不全者禁用。環戊丙酸雌二醇依賴型癌、子宮癌、乳腺癌、不明原因的陰道出血、靜脈炎、膽囊疾病、糖尿病、血栓性栓塞和子宮肌瘤患者忌用。

8 環戊丙酸雌二醇 -作用機制

環戊丙酸雌二醇神經系統
1.子宮發育不全、閉經或月經過少繼發性或原發性卵巢功能過低所致雌激素分泌不足可影響子宮、外生殖器及第二性徵的正常發育,雌激素與孕激素序貫應用可產生類似青春期的生理變化。

2.更年期綜合征婦女進入更年時期,卵巢功能逐漸減退,垂體和卵巢之間的激素平衡失調,雌激素分泌減少,而垂體促性腺激素增加。多數人通過適應性調整逐漸達到新的功能平衡,但少數人可產生一系列自主神經系統功能紊亂,出現失調癥狀如面頰潮紅、頭痛、畏寒、噁心、失眠、健忘、心悸、煩躁以及嚴重精神失常等,稱為更年期綜合征。補充環戊丙酸雌二醇可改善癥狀,對於因雌激素不足引起的老年性陰道炎及女陰乾枯症,局部用藥也能奏效。

3.功能性子宮出血某些婦女因雌激素水平較低,子宮內膜創面修復不良所引起的子宮持續性少量出血,應用雌激素類藥物能促進子宮內膜增生,修復出血創面。可使因環戊丙酸雌二醇水平波動而發生的不規則子宮出血停止。還能減少因卵巢功能低下,子宮內膜萎縮或增生不良所致的出血。

環戊丙酸雌二醇前列腺
4.乳房脹痛(回奶)停止授乳時的乳房脹痛,用較大劑量環戊丙酸雌二醇即能消除。

5.前列腺癌一般認為前列腺癌的發生可能與雄激素的作用有關,大劑量環戊丙酸雌二醇通過抑制垂體促性腺激素分泌,導致睾丸萎縮和雄激素產生減少。此外,也能對抗雄激素的作用,因而可治療前列腺癌。

6.骨質疏鬆絕經后和老年性骨質疏鬆症用環戊丙酸雌二醇治療,可減少骨質吸收,防止骨折發生。

7.痤瘡(粉刺)多見於青春期的男女,是雄激素刺激皮脂腺活動,引起皮脂腺堵塞和繼發性感染所致。環戊丙酸雌二醇能抑制雄激素分泌,並對抗雄激素作用,故有治療作用。

8.避孕。

9 環戊丙酸雌二醇 -注意事項

環戊丙酸雌二醇已烯雌酚
環戊丙酸雌二醇、炔雌醇和己烯雌酚三者的作用基本相似,只是炔雌醇的作用約比己烯雌酚強20倍。

1.對生殖系統的影響。環戊丙酸雌二醇促使末成年女子第二性徵和性器官的發育成熟。對成年女子除保持第二性徵外,能在下丘腦-垂體系統的反饋調節下,使子宮內膜發生一系列的變化,產生周期性月經。還能增強子宮活動,並提高子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。促進陰道上皮增生和表層細胞發生角化。環戊丙酸雌二醇還能通過對腺垂體和下丘腦的反饋作用,促進或抑制促性腺激素釋放,間接影響卵巢的形態和功能。

2.對乳腺的作用。可刺激乳腺導管和腺泡的生長發育。通過刺激腺垂體合成和釋放催乳素或抑制下丘腦分泌催乳素抑制激素,均可增加催乳素的分泌。大劑量則抑制泌乳,可能在乳腺水平干擾催乳素的作用。

環戊丙酸雌二醇骨質疏鬆
3.對代謝的影響。有輕度瀦鈉作用,可激活血漿中腎素――血管緊張素系統,增強成骨細胞活性和增加骨骼鈣鹽沉積,降低糖耐量,降低血膽固醇。

4.對凝血過程的影響。環戊丙酸雌二醇可作用於多種凝血因子,如使凝血因子、Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ增加,對抗凝血酶Ⅲ的活性有抑制作用。

10 環戊丙酸雌二醇 -製劑

環戊丙酸雌二醇雌二醇
苯甲酸雌二醇注射液(1)1ml:1mg(2)1ml:2mg肌注,一次0.5-1.5mg,一周2-3次。平均替代治療量每日0.2-0.5mg。用於功能性子宮出血,每日肌注4-6mg,止血后減至每日或隔日1mg,連用3周,繼用黃體酮。用於退奶,每日在乳房未脹前肌注4mg,連用3-5日。凝膠劑:每支80g(含雌二醇0.6mg/g)。

11 環戊丙酸雌二醇 -性狀

環戊丙酸雌二醇丙酮
本品為白色結晶性粉末;無臭。本品在丙酮中略溶,在乙醇或植物油中微溶,在水中不溶。

熔點:本品的熔點(附錄ⅥC)為191~196℃。比旋度:取本品,精密稱定,加二氧六環溶解並定量稀釋製成每1ml中含10mg的溶液,依法測定(附錄ⅥE),比旋度為+58°至+63°。

吸收係數:取本品,精密稱定,加無水乙醇溶解並稀釋製成每1ml中含10μg的溶液,照分光光度法(附錄ⅣA),在230nm的波長處測定吸收度,吸收係數(E1%1cm)為490~520。

12 環戊丙酸雌二醇 -鑒別與檢查

環戊丙酸雌二醇色譜圖
鑒別:(1)取本品約2mg,加硫酸2ml使溶解,溶液即顯黃綠色,並有藍色熒光;將此溶液傾入水2ml中,溶液顯淡橙色。(2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集235圖)一致。

檢查:其他甾體取本品適量,精密稱定,以甲醇為溶劑,配製成每1ml含1mg的溶液。(1)與每1ml含0.02mg的溶液(2)。用含量測定項下的方法和溶液,取8μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分峰高度達記錄儀的滿量程。再取溶液(1)和(2)各8μl,分別注入液相色譜儀。

記錄色譜圖至主成分峰保留時間的1.2倍。溶液(1)顯示的雜質峰數不得超過3個,各雜質峰面積及其總和分別不得大於溶液(2)主峰面積的1/2和3/4。乾燥失重取本品,在105℃乾燥至恆重,減失重量不得過0.5%(附錄ⅧL)。

13 環戊丙酸雌二醇 -含量測定

環戊丙酸雌二醇硅膠
照高效液相色譜法(附錄ⅤD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;甲醇-水(80:20)為流動相,檢測波長為230nm。理論板數按苯甲酸雌二醇峰計算應不低於4500,苯甲酸雌二醇峰與內標物質峰的分離度應符合要求。內標溶液的製備:取丙酸睾酮約48mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加甲醇溶解並稀釋至刻度,搖勻,即得。

測定法取苯甲酸雌二醇對照品約25mg,精密稱定,置25ml量瓶中,加甲醇微溫使溶解,放冷,用甲醇稀釋至刻度,搖勻;精密量取該溶液與內標溶液各5ml,置25ml量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻;取8μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取本品適量,同法測定,按內標法以峰面積計算,即得。

14 環戊丙酸雌二醇 -臨床應用

常見的有噁心、嘔吐、頭昏、白帶增多等,飯後服用或減少劑量可以減輕癥狀,繼續用藥後上述的不良反應多能消退。久用可引起子宮內膜過度增生或發生出血。長期大量應用可因水鈉瀦留而引起水腫。肝、腎功能不全者慎用。

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