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1概念

生物利用度(bioavailability,F)是指藥物被機體吸收進入體循環的相對量和速率,用F表示,F=(D/A)X100%。A為藥物直接進入體循環的所能達濃度,D為口服相同藥物劑量后體循環所能達到濃度。影響生物利用度的因素較多,包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦型劑及生產工藝等,生物利用度是用來評價製劑吸收程度的指標。

2分類與作用

藥物製劑中的活性藥物被全身利用的程度,包括進入全身血液循環的劑量和速度。前者為與標準品相比時,從試驗品中吸收藥物重量的相對比值;後者為與標準品相比時,從試驗品中吸收藥物速率的相對比值。生物利用度有絕對和相對兩種概念:絕對生物利用度是指該藥物靜脈注射時100%被利用,該藥物的其它劑型與其劑量相等時被機體吸收利用的百分率;相對生物利用度則是以某種任意指定的劑型(如口服水製劑)為100%被利用,然後測定該藥物其它劑型在相同條件下的百分利用率。因此,生物利用度是衡量一些不同製劑劑型療效的一個重要指標。生物利用度這一概念在1945年就已被提出,60年代後由於發現一些藥物製劑符合當時的藥典規定,化學成分相同、含量相等,但用於動物和人體時,血葯濃度和吸收速率不一樣,故生物利用度這一概念才被人們確認。目前有些國家的藥典對一些藥物製劑規定要進行溶出速率試驗,以作為控制生物利用度的指標。
在中國,生物利用度是評價藥品質量的重要標準。以前評價藥品質量往往只重視主葯含量的測定。認為藥物劑量相同,藥物效應也應該相同。然而近二十多年來,根據藥物吸收測定和臨床觀察,發現有些藥物劑量相同,藥物效應並不相同,藥物含量不是決定療效的唯一標準。除藥物含量外還應考慮與吸收比率和吸收速率的有關問題,即生物利用度。對需要多次連續給予的藥物,吸收比率常受到重視;但對於一次給葯即能奏效的藥物(尤其急救用藥),其吸收速率常比吸收比率更為重要,因為如果藥物吸收過慢,即使最終100 %被吸收,也往往不能達到有效血葯濃度而起作用。說明藥物效應的出現取決於吸收速率,集中表現在葯峰時間和濃度上。
生物利用度與藥物療效密切相關,特別是治療指數窄、劑量小、溶解度小和急救用的藥物,其生物利用度的改變,對臨床療效的影響尤為嚴重,生物利用度由低變高時,可導致中毒,甚至危及生命。反之則達不到應有療效而貽誤治療。臨床分析藥物治療無效、效差或中毒原因時,應考慮生物利用度的影響。據報道,上海醫科大學曾對某藥廠的麥迪黴素生物利用度測定結果為零,這樣的藥物臨床應用豈能有效。又如磷黴素鈣,臨床反應效果差,據測定其口服生物利用度僅為26% ,再如潑尼松龍(氫化潑尼松、強的松龍),頓服10mg,質優的血葯濃度為239.4ng/ml,質差的為60.86ng/ml ,生物利用度差異如此之大,臨床效果豈能相同。所以,臨床應用生物利用度變化較大的藥物,如地高辛、洋地黃毒苷、對乙醯氨基酚(撲熱息痛)、異煙肼、復方磺胺甲惡唑(復方新諾明)、氨茶鹼、磺胺嘧啶、潑尼松、潑尼松龍(強的松龍)、阿司匹林、甲苯磺丁脲、呋喃妥因、吡哌酸、磷黴素鈣、麥迪黴素、紅霉素、苯妥英鈉、氯氮卓、氫氯噻嗪、尼莫地平、環孢素等,以及其他一些難溶性的藥物,治療量與中毒量接近的藥物,如果在應用過程中,需要換用不同廠家或不同批號的同一藥物時,都要考慮生物利用度的影響,注意觀察療效和不良反應的變化,防止無效、效差或中毒現象的發生。必要時應進行生物利用度的測定。

3影響因素

影響生物利用度的因素包括劑型因素和生理因素兩個方面:劑型因素如藥物的脂溶性、水溶性和pKa值,藥物的劑型特性(如崩解時限、溶出速率)及一些工藝條件的差別;生理因素包括胃腸道內液體的作用,藥物在胃腸道內的轉運情況,吸收部位的表面積與局部血流,藥物代謝的影響,腸道菌株及某些影響藥物吸收的疾病等。

4評定

由血漿濃度——時間數據來評定生物利用度通常涉及三個參數:最大(峰)血漿藥物濃度,達到最大血漿藥物濃度的時間(達峰時間)和血漿濃度——時間曲線下面積。血漿藥物濃度隨著吸收分量的增加而提高;在藥物消除率與吸收率相等時就達到血濃度高峰。單靠最大血漿濃度來確定生物利用度會使人產生誤解,因為藥物一進入血流,立即就產生藥物的消除。使用最廣泛的吸收速率指標是達峰時間;吸收越慢,達峰時間越滯后。然而,達峰時間通常也不是一個好的統計指標,因為接近高峰時血葯濃度相對平坦,是一個離散的值,其值大小依賴於采血樣的頻率和測定的重現性。
AUC是評定生物利用度的最可靠的指標。它直接與進入體循環的原形藥量成正比。為了精確測量AUC,必須多次採取血樣一直觀察到藥物在體內實際上完全消除為止。不同的藥物製品,如其血漿濃度曲線基本上重疊就可認為它們在吸收分量和速率方面是生物等效的。如果不同的藥物製品具有相同的AUC值,而血漿濃度——時間曲線的形狀不同,那就可認為它們具有相同的吸收分量和不同的吸收速率。
單次和多次給葯 可使用單次也可用多次給葯法對生物利用度進行評定。單次給葯可比多次給葯獲得更多的關於吸收速率的信息。而多次給葯獲得的血漿濃度常高於單次給葯,易於作藥物分析,能確切地反映出通常的臨床狀況。以固定劑量固定間隔時間作多次給葯,經過4~5個消除半衰期血葯濃度接近穩態(即在固定的間隔時間內吸收的藥量相當於消除的藥量)水平。通過測定一個給葯間隔時間內的AUC即能測得吸收分量。但測定AUC的時間跨度達到24小時可能更適宜,因為生理功能存在著晝夜節律的差異,也因為給葯間隔以及吸收速率不可能在整整一天內都是一樣的。
對於那些主要以原形經尿排出的藥物,其生物利用度可以通過測量單次用藥后尿葯總量來評定。收集尿液時間若能長達7~10個消除半衰期使所吸收的藥物全部出現在尿中則較理想。生物利用度也可在多次給葯達到穩態的條件下通過測量24小時尿中出現的原型葯來評定。

5計算

藥物製劑的生物利用度測定,一般是用非血管途徑給葯(如口服,op)的葯-時曲線下的面積(area under concentration-time curve,AUC)與該葯參比製劑如靜注(iv) 或相同途徑給葯(po) 后的比值,以吸收百分率表示。根據試驗試劑(test formulation,t)和參比試劑(reference formulation,r) 給葯途徑的異同,可分為絕對生物利用度(absolute bioavailablity) 和相對生物利用度(relative bioavailability)。加之,考慮到劑量可能不同,故其計算通式如下:
絕對生物利用度: F= AUCpo · Div / AUCiv ·Dpo ×100%
相對生物利用度: F= AUCt ·Dr / AUCr · Dt ×100%
如果藥物在體內主要以原形經腎臟排泄,也可用尿葯排泄總量進行估算。
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