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異位內分泌綜合征

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異位內分泌綜合征:一些非內分泌腺腫瘤能產生和分泌激素或激素類物質,引起內分泌紊亂的臨床癥狀,這種腫瘤稱為異位內分泌性腫瘤,其所引起的臨床癥狀稱為異位內分泌綜合征。此類腫瘤多為惡性腫瘤,以癌居多,如胃癌、肝癌、結腸癌,也可見於肉瘤如纖維肉瘤、平滑肌肉瘤等。此外APUD系統(彌散性神經內分泌系統)的腫瘤,也可產生生物胺或多肽激素,如類癌、嗜鉻細胞瘤等。

1異位內分泌綜合征簡介

ectopic hormone syndrome
正常情況下不產生激素的組織,在增生或轉化為腫瘤時,分泌某些肽類或胺類激素或激素樣化學物質,在臨床上引起相應的激素過多的綜合征。有時由於腫瘤產生的異源激素的生物活性低(如激素前肽),不夠引起臨床癥狀。目前已發現的非內分泌腫瘤分泌的異源激素及內分泌腫瘤分泌的異種激素共有27 類、65種,它們所引起的類似相應激素過多的綜合征,可以出現在原發腫瘤癥狀之前或早期或晚期,使診斷困難,容易漏診,但是若能提高警惕,及時測定血或尿中某種激素或其代謝產物水平,測定腫瘤產生的某些酶或稱為腫瘤標誌的某些蛋白質(如甲胎蛋白),則均可作為診斷腫瘤的線索或腫瘤活動的指標。其預后取決於原發腫瘤,原發瘤為良性者預后好,原發瘤為惡性者預后不良。異位內分泌綜合征的發病率尚無精確統計,估計不超過腫瘤病人的10%。

2發病機理

腫瘤組織產生異源激素或異種激素的確切機制尚不清楚,目前提出的學說主要有以下幾種。
內分泌細胞學說
認為分泌異位激素的腫瘤細胞來源於胚胎期與正常內分泌激素前體有關的細胞,它們本身具有分泌其他激素的能力,但在正常情況下無分泌激素的功能,一旦發生腫瘤時這種細胞退化為分化不良或胚胎期細胞,才重新具有分泌激素的能力。這些細胞有共同的組織細胞化學特性和超顯微結構的特點,統稱為APUD細胞系統, 它們來源於胚胎外胚層神經脊,分佈於內胚層組織臟器如肺、胸腺、甲狀腺、胃及小腸、胰、腎上腺中,這些臟器發生腫瘤時可以產生異位激素。
癌基因-生長因子學說
目前已證實正常細胞也含有癌基因或原癌基因,某些癌基因的功能與內分泌功能密切相關,它們的產物類似生長因子、生長因子受體或其功能亞單位。癌基因激活異位激素的關係尚不清楚,可能只簡單地提供對原始細胞增殖的刺激,然後出現分化異常,或細胞癌基因為染色體易位活化或其他機制激活內分泌基因的表達,這一學說可以解釋非一般腫瘤(即非APUD細胞瘤)產生的異位激素,以及不同腫瘤可產生同一種異位激素的現象。

3診斷與分類

診斷的關鍵是弄清楚異位激素和非內分泌腫瘤的關係。診斷要求符合:①非內分泌腫瘤合併內分泌綜合征;②腫瘤合併有血或尿中某種激素水平異常增高;③測定的血或尿中的激素水平對生理反饋抑制無效;④腫瘤切除或放射治療與化學治療后激素水平下降;⑤證實腫瘤組織中有激素存在;⑥腫瘤組織體外培養可以繼續合成激素;⑦腫瘤組織的瘤細胞內有該激素特異性的mRNA,瘤組織的正常細胞內則無該激素的mRNA;⑧排除其他可能的原因。
臨床現已發現有許多種異位內分泌綜合征,其臨床內分泌表現及分泌的異位激素和原發腫瘤部位的分類見表。

4臨床較常見的異位內分泌綜合征

主要有以下幾種。
異位低血糖綜合征
不是由於胰島素分泌異常引起的低血糖綜合征,也是臨床常見的異位內分泌綜合征之一,許多腫瘤都能引起低血糖特別是來自中胚層的胸、腹腔巨大腫瘤,如間皮細胞瘤、神經纖維瘤、平滑肌瘤,也有惡性腫瘤,如纖維肉瘤、神經纖維肉瘤、平滑肌肉瘤以及肝癌、腎癌、腎上腺皮質癌和卵巢癌等。這些腫瘤細胞合成生長介素,具有同胰島素相似的降血糖作用,此外巨大腫瘤組織也消耗大量血糖,而產生低血糖癥狀。其臨床表現與胰島素瘤引起的低血糖發作相似,但此種病人空腹或低血糖發作時血胰島素與 C肽水平不高。切除腫瘤后低血糖發作即消失。
異位甲狀旁腺激素(PTH)綜合征
主要表現為高鈣血症引起的癥狀,如食慾減退、噁心、口渴多飲、多尿,嚴重者可有頑固性嘔吐、脫水、思睡和神志障礙。已發現能引起高血鈣的有肺、腎、膀胱、肝、結腸、睾丸和卵巢等惡性腫瘤,主要分泌PTH樣多肽而引起異位高鈣血症。診斷異位PTH引起的高鈣血症的條件是:①惡性腫瘤病人同時出現血鈣高、血磷低;②甲狀旁腺功能正常;③無骨轉移瘤和其他可引起血鈣高的原因;④切除腫瘤后血鈣可下降。異位 PTH綜合征和原發性甲狀旁腺功能亢進症不同,因其進展快、病程短,所以異位PTH綜合征多無泌尿系統結石和明顯的骨骼改變,因此對有任何下列表現的甲狀旁腺功能亢進病人均提示有異位 PTH綜合征之可能:血鹼性磷酸酶增高而沒有骨皮質骨膜下吸收的X射線改變;血氯水平低和血重碳酸鹽高;高血鈣對腎上腺皮質激素反應陽性;有體重減輕和貧血。

其他

此外,已報道能影響鈣磷代謝的異位激素尚有前列腺素E2(PGE2),在纖維肉瘤、肺癌和甲狀腺髓樣癌病人中可分泌PGE2,引起血鈣高但血磷正常。另外支氣管類癌、肺癌和乳腺癌病人可分泌異常降鈣素,良性骨瘤和血管瘤病人有維生素 D抵抗(腫瘤性軟骨病)均影響鈣磷代謝。

5治療

手術切除原發腫瘤。原發瘤為良性者切除后即可恢復,原發瘤為惡性者預后多不良。

6參考書目

P.Felig,et al.,Endocrinology and Metabolism,2nd ed.,McGraw-Hill Book Co.,New York,1987.

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