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異煙腙,英文/拉丁名稱:Ftivazide,本品為淡黃色結晶性粉末。本品在乙醇中微溶,在水中不溶。熔點 本品的溶點為227~231℃。

1 異煙腙 -藥理作用

對結核桿菌有良好的抗菌作用,療效較好,用量較小,毒性相對較低,易為病人所接受。本品具有較強的殺滅結核分枝桿菌的作用,最低抑菌濃度(Mlc)為0.02~0.05ug/m1。對細胞內、外處於不同酸鹼環境,繁殖代謝旺盛、緩慢及休眠狀態的結核菌均具有殺滅作用。本品的作用機製為抑制細菌DNA的合成,從而使細菌RNA及蛋白質合成受阻。

2 異煙腙 -動力學

異煙腙血腦屏障
異煙腙的口服吸收率為90%;服后1~2小時血清藥物濃度可達峰;Vd為0.61士0.11L/kg,蛋白結合率甚低。本品在體內主要通過乙醯化,同時有部分水解而代謝。由於遺傳差異,人群可分為快乙醯化者與慢乙醯化者。他們的半衰期有顯著差異,快乙醯化者的平均t1/2為1.1小時。慢乙醯化者則為3小時。本品易通過血腦屏障。本品口服易吸收,1~2h達血葯濃度峰值,血漿蛋白結合率低,能迅速進入各臟器及體液(包括腦脊液、胸液、腹腔液),乾酪病灶中也具有較高藥物濃度,胎盆血液及乳汁中藥物濃度與血液濃度相當,並可見於唾液、痰液

3 異煙腙 -適應症

主要用於各型肺結核的進展期、溶解播散期、吸收好轉期,尚作用於結核住腦膜炎和其他肺外結核等,本品常需和其他抗結核病葯聯合應用,以增強療效和克服耐葯菌。此外對痢疾、百日咳、麥粒腫等也有一定療效。本品為預防及治療結核病的首選藥物,適用於各型肺結核和肺外結核病,單用本品易產生耐藥性,常與利福平、乙胺丁醇、吡嗪醯胺,鏈黴素等合用,減少結核桿菌的耐藥性的產生,提高療效。

4 異煙腙 -用法用量

異煙腙氯化鈉注射液
1、口服:成人1次0.1~0.3g,1日0.2~0.6g。對急性粟粒性肺結核或結核性腦膜炎,1次0.2~0.3g,1日3次。

2、靜注或靜滴:對較重度浸潤結核,肺外活動結核等,1次0.3~0.6g;加5%葡萄糖注射液或等滲氯化鈉注射液20~40ml,緩慢推注。或加入輸液250~500ml中靜滴。

3、細菌性痢疾:1次200mg,l日3次,連服3~7日。

4、百日咳:1日按10~15mg/kg,分為3次。

5、麥粒腫:1日按4~10mg/kg,分為3次。

6、局部(胸腔內注射治療局灶性結核等):一次50~200mg。本品口服或注射常用量為:成人,每日5mg/kg(或300mg),1次/d,也可2次/周,每次15mg/kg。兒童劑量為每日10~20mg/kg。治療急性血行播散型肺結核或結核性腦膜炎時劑量為每日10~30mg/kg。對較重的浸潤型結核,肺外活動結核300~600mg/次,加5%葡萄糖注射液或生理鹽水20~40rnl緩慢靜脈推注或加入250~500ml輸液中靜滴。鞘內注射劑量為成人25~50mg/d,兒童為10~20mg/d。

5 異煙腙 -不良反應

長期、大劑量服用本品可發生以下不良反應:肝功能障礙(如血清轉氨酶、黃疸指數等升高)及藥物性肝炎;周圍神經炎如肌肉痙攣、四肢感覺異常:視神經炎、視神經萎縮等;血液系統癥狀如貧血、白細胞減少,嗜酸性細胞增多等;過敏性反應如藥物熱、皮疹等;中樞神經系統紊亂,如頭痛、失眠、記憶力減退、精神興奮、易怒、欣快感、反射亢進、幻覺等;內分泌失調,如男子女性化乳房、陽萎、婦女月經不調、泌乳等;胃腸道反應,如食欲不振、噁心、嘔吐、便秘等。肝功能不良者忌用,精神病患者及癲癇病患者忌用,孕婦慎用。

6 異煙腙 -注意事項

異煙腙周圍神經炎
1、不良反應有胃腸道癥狀(如食欲不振、噁心、嘔吐、腹痛、便秘等);血液系統癥狀(貧血、白細胞減少、嗜酸細胞增多,引起血痰、咯血、鼻出血、眼底出血等);肝損害;過敏(皮疹或其他);內分泌失調(男子女性化乳房、泌乳、月經不調、陽痿等);中樞癥狀(頭痛、失眠、疲倦、記憶力減退、精神興奮、易怒、欣快感、反射亢進、幻覺、抽搐、排尿困難、昏迷等);周圍神經炎(表現為肌肉痙攣、四肢感覺異常、視神經炎、視神經萎縮等)。上述反應大多在大劑量或長期應用時發生。慢乙醯化者較易引起血液系統、內分泌系統和神經精神系統的反應;而快乙醯化者則較易引起肝臟損害。

2、維生素B6可防治神經系統反應的發生,每日用量10~20mg,分1~2次服,但不應作為一種常規來普遍應用。遇異煙腙急性中毒時,大劑量維生素B6可對抗,並需進行其他對症治療。

3、也可1日300mg,l次頓服或1周2次,1次0.6~0.8g,這種給藥方法可提高療效並減少不良反應的發生率。

4、可加強香豆素類抗血凝葯、某些抗癲癇葯、降壓藥、抗膽鹼葯、三環抗抑鬱葯等的作用,合用時須注意。

5、用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癲癇病史者慎用。

6、孕婦慎用。抗酸葯尤其是氫氧化鋁可抑制本品的吸收,不宜同服。

7 異煙腙 -片劑製品

藥理作用
本品是一種具有殺菌作用的合成抗菌葯,本品只對分枝桿菌,主要是生長繁殖期的細菌有效。其作用機制尚未闡明,可能抑制敏感細菌分枝菌酸(mycolicacid)的合成而使細胞壁破裂。本品為白色片。

動力學

異煙腙肝臟
本品口服后迅速自胃腸道吸收,並分佈於全身組織和體液中,包括腦脊液、胸水、腹水、皮膚、肌肉、乳汁和乾酪樣組織。並可穿過胎盤屏障。蛋白結合率僅0~10%。口服1~2小時血葯濃度可達峰值,但4~6小時后血葯濃度根據患者的乙醯化快慢而不一,快乙醯化者,T1/2為0.5~1.6小時,慢乙醯化者為2~5小時,肝、腎功能損害者可能延長。代謝主要在肝臟中乙醯化而成無活性代謝產物,其中有的具有肝毒性。乙醯化的速率由遺傳所決定。慢乙醯化者常有肝臟N-乙醯轉移酶缺乏,未乙醯化的異煙腙可被部分結合。本品主要經腎排泄(約70%),在24小時內排出,大部分為無活性代謝物。快乙醯化者中93%以乙醯化型在尿液中排出,慢乙醯化者為63%。快乙醯化者尿液中7%的異煙腙呈遊離或結合型,而慢乙醯化者則為37%。本品易通過血腦屏障,亦可從乳汁排出,少量可自唾液、痰液和糞便中排出。相當量的異煙腙可經血液透析與腹膜透析清除。

適應症
異煙腙與其它抗結核葯聯合,適用於各型結核病的治療,包括結核性腦膜炎以及其他分枝桿菌感染。(2)異煙腙單用適用於各型結核病的預防:①新近確診為結核病患者的家庭成員或密切接觸者;②結核菌素純蛋白衍生物試驗(PPD)強陽性同時胸部X射線檢查符合非進行性結核病,痰菌陰性,過去未接受過正規抗結核治療者;③正在接受免疫抑製劑或長期激素治療的患者,某些血液病或網狀內皮系統疾病(如白血病、霍奇金氏病)、糖尿病、尿毒症、矽肺或胃切除術等患者,其結核菌素純蛋白衍生物試驗呈陽性反應者;④35歲以下結核菌素純蛋白衍生物試驗陽性的患者;⑤已知或疑為HIV感染者,其結核菌素純蛋白衍生物試驗呈陽性反應者,或與活動性肺結核患者有密切接觸者。

用法用量
口服預防:成人一日0.3g,頓服;小兒每日按體重10mg/kg,一日總量不超過0.3g,頓服。治療:成人與其他抗結核葯合用,按體重每日口服5mg/kg,最高0.3g;或每日15mg/kg,最高900mg,每周2~3次。小兒按體重每日10~20mg/kg,每日不超過0.3g,頓服。某些嚴重結核病患兒(如結核性腦膜炎),每日按體重可高達30mg/kg(一日量最高500mg),但要注意肝功能損害和周圍神經炎的發生。

不良反應
發生率較多者有步態不穩或麻木針刺感、燒灼感或手指疼痛(周圍神經炎);深色尿、眼或皮膚黃染(肝毒性,35歲以上患者肝毒性發生率增高);食慾不佳、異常乏力或軟弱、噁心或嘔吐(肝毒性的前驅癥狀)。發生率極少者有視力模糊或視力減退,合併或不合併眼痛(視神經炎);發熱、皮疹、血細胞減少及男性乳房發育等。本品偶可因神經毒性引起的抽搐。

禁忌
肝功能不正常者,精神病患者和癲癇病人禁用。

注意事項

異煙腙吡嗪醯胺
1、交叉過敏反應,對乙硫異煙胺、吡嗪醯胺、煙酸或其他化學結構有關藥物過敏者也可能對本品過敏。

2、對診斷的干擾:用硫酸銅法進行尿糖測定可呈假陽性反應,但不影響酶法測定的結果。異煙腙可使血清膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶及門冬氨酸氨基轉移酶的測定值增高。

3、有精神病、癲癇病史者、嚴重腎功能損害者應慎用。

4、如療程中出現視神經炎癥狀,應立即進行眼部檢查,並定期複查。

5、異煙腙中毒時可用大劑量維生素B6對抗。嚴格按兒童用法用量使用。

6、本品可穿過胎盤,導致胎兒血葯濃度高於母血葯濃度。動物實驗證實異煙腙可引起死胎,但在人類中雖未證實,孕婦應用時必須充分權衡利弊。異煙腙與其他藥物聯合時對胎兒的作用尚未闡明。此外,在新生兒用藥時應密切觀察不良反應。

7、異煙腙在乳汁中濃度可達12mg/L,與血葯濃度相近;雖然在人類中尚未證實有問題,哺乳期間應用仍應充分權衡利弊。如用藥則宜停止哺乳。50歲以上患者用本品引起肝炎的發生率較高。

相互作用

異煙腙中樞神經系統
1、服用異煙腙時每日飲酒,易引起本品誘發的肝臟毒性反應,並加速異煙腙的代謝,因此需調整異煙腙的劑量,並密切觀察肝毒性徵象。應勸告患者服藥期間避免酒精飲料。

2、含鋁製酸葯可延緩並減少異煙腙口服后的吸收,使血葯濃度減低,故應避免兩者同時服用,或在口服制酸劑前至少1小時服用異煙腙。

3、抗凝血葯(如香豆素或茚滿雙酮衍生物)與異煙腙同時應用時,由於抑制了抗凝葯的酶代謝,使抗凝作用增強。

4、與環絲氨酸同服時可增加中樞神經系統不良反應(如頭昏或嗜睡),需調整劑量,並密切觀察中樞神經系統毒性徵象,尤其對於從事需要靈敏度較高的工作的患者。

5、利福平與異煙腙合用時可增加肝毒性的危險性,尤其是已有肝功能損害者或為異煙腙快乙醯化者,因此在療程的頭3個月應密切隨訪有無肝毒性徵象出現。

6、異煙腙為維生素B6的拮抗劑,可增加維生素B6經腎排出量,因而可能導致周圍神經炎,服用異煙腙時維生素B6的需要量增加。

7、與腎上腺皮質激素(尤其潑尼松龍)合用時,可增加異煙腙在肝內的代謝及排泄,導致後者血葯濃度減低而影響療效,在快乙醯化者更為顯著,應適當調整劑量。

8、與阿芬太尼(alfentanil)合用時,由於異煙腙為肝葯酶抑製劑,可延長阿芬太尼的作用;與雙硫侖(disulfiram)合用可增強其中樞神經系統作用,產生眩暈、動作不協調、易激惹、失眠等;與安氟醚合用可增加具有腎毒性的無機氟代謝物的形成。

9、與乙硫異煙胺或其他抗結核葯合用,可加重后二者的不良反應。與其他肝毒性葯合用可增加本品的肝毒性,因此宜盡量避免。

10、異煙腙不宜與酮康唑或咪康唑合用,因可使后兩者的血葯濃度降低。

11、與苯妥英鈉或氨茶鹼合用時可抑制二者在肝臟中的代謝,而導致苯妥英鈉或氨茶鹼血葯濃度增高,故異煙腙與兩者先後應用或合用時,苯妥英鈉或氨茶鹼的劑量應適當調整。

12、與對乙醯氨基酚合用時,由於異煙腙可誘導肝細胞色素P-450,使前者形成毒性代謝物的量增加,可增加肝毒性及腎毒性。

13、與卡馬西平同時應用時,異煙腙可抑制其代謝,使卡馬西平的血葯濃度增高,而引起毒性反應;卡馬西平可誘導異煙腙的微粒體代謝,形成具有肝毒性的中間代謝物增加。

14、本品不宜與其他神經毒藥物合用,以免增加神經毒性。

8 異煙腙 -針劑製品

藥理作用

異煙腙結核分枝桿菌
本品為抗結核葯。異煙腙對各型結核分枝桿菌都有高度選擇性抗菌作用,是目前抗結核藥物中具有最強殺菌作用的合成抗菌葯,對其他細菌幾乎無作用。對生長繁殖期結核分枝桿菌作用強,對靜止期作用較弱且慢。其作用機理可能是抑制敏感細菌分枝菌酸的合成而使細胞壁破裂。本品為無色或微黃色的澄明液體。

動力學
本品口服后迅速自胃腸道吸收。可廣泛分佈於全身組織和體液中,並可穿過胎盤屏障。正常腦脊液中濃度可達血葯濃度的20%,腦膜有炎症時,腦脊液濃度幾乎與血葯濃度相等。本品能透入結核空洞和乾酪樣物質中。本品可快速進入胎兒循環,乳汁中的濃度幾與血葯濃度相等。在肝臟及皮膚中濃度也高,也易進入胸水、腹水、唾液、膽汁中。蛋白結合率為0~10%。本品主要在肝臟中乙醯化而成無活性代謝產物,其中部分具肝毒性。70%的給藥量在24小時內經腎臟排泄,大部分為無活性代謝產物。快乙醯化者93%以乙醯化型從尿中排出,慢乙醯化者為63%。也可從乳汁、唾液、痰液和糞便中排出。相當量的本品可經血液透析和腹膜透析清除。

適應症
與其他抗結核葯聯合用於各種類型結核病及部分非結核分枝桿菌病的治療。

用法用量
肌內注射、靜脈注射或靜脈滴註:國內極少肌內注射,一般在強化期或對於重症或不能口服用藥的病人採用靜脈滴注的方法,用氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后使用。

1、成人一日0.3~0.4g或5~10mg/kg;兒童每日按體重10~15mg/kg,一日不超過0.3g。

2、急性粟粒型肺結核或結核性腦膜炎患者,成人一日10~15mg/kg,每日不超過0.9g。

3、採用間歇療法時,成人每次0.6~0.8g,每周2~3次。

4、局部用藥:(1)霧化吸入:每次0.1~0.2g,每日2次。(2)局部注射(胸膜腔、腹腔或椎管內),每次50~200mg。

不良反應
常用劑量不良反應的發生率較低。劑量加大至6mg/kg時,不良反應發生率顯著增加,主要為周圍神經炎及肝臟毒性,加用維生素B6雖可減少毒性反應,但也可影響療效。

1、肝臟毒性:本品可引起輕度一過性肝損害如血清氨基轉移酶升高及黃疸等,發生率約為10%~20%。肝臟毒性與本品的代謝產物乙醯肼有關,快乙醯化者乙醯肼在肝臟積聚增多,故易引起肝損害。服藥期間飲酒可使肝損害增加。毒性反應表現為食慾不佳、異常乏力或軟弱、噁心或嘔吐(肝毒性的前驅癥狀)及深色尿、眼或皮膚黃染(肝毒性)。

2、神經系統毒性:周圍神經炎多見於慢乙醯化者,並與劑量有明顯關係。較多患者表現為步態不穩、麻木針刺感、燒灼感或手腳疼痛。此種反應在鉛中毒、動脈硬化、甲亢、糖尿病、酒精中毒、營養不良及孕婦等較易發生。其他毒性反應如興奮、欣快感、失眠、喪失自主力、中毒性腦病或中毒性精神病則均屬少見,視神經炎及萎縮等嚴重毒性反應偶有報道。

3、變態反應包括發熱、多形性皮疹、淋巴結病、脈管炎等。一旦發生,應立即停葯,如需再用,應從小劑量開始,逐漸增加劑量。

4、血液系統可有粒細胞減少、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、高鐵血紅蛋白血症等。5、其他如口乾、維生素B6缺乏症、高血糖症、代謝性酸中毒、內分泌功能障礙等偶有報道。

禁忌
對本品過敏的患者禁用。

注意事項

異煙腙神經系統
1、精神病、癲癇、肝功能損害及嚴重腎功能損害者應慎用本品或劑量酌減。

2、本品與乙硫異煙胺、吡嗪醯胺、煙酸或其他化學結構有關藥物存在交叉過敏。

3、異煙腙結構與維生素B6相似,大劑量應用時,可使維生素B6大量隨尿排出,抑制腦內谷氨酸脫羧變成γ-氨酪酸而導致驚厥,同時也可引起周圍神經系統的多發性病變。因此成人每日同時口服維生素B650~100mg有助於防止或減輕周圍神經炎及(或)維生素B6缺乏癥狀。如出現輕度手腳發麻、頭暈,可服用維生素B1或B6,若重度者或有嘔血現象,應立即停葯。

4、腎功能減退但血肌酐值低於6mg/100ml者,異煙腙的用量勿需減少。如腎功能減退嚴重或患者系慢乙醯化者則需減量,以異煙腙服用后24小時的血葯濃度不超過1mg/L為宜。在無尿患者中異煙腙的劑量可減為常用量的一半。

5、肝功能減退者劑量應酌減。

6、用藥前、療程中應定期檢查肝功能,包括血清膽紅素、AST,ALT,療程中密切注意有無肝炎的前驅癥狀,一旦出現肝毒性的癥狀及體征時應即停葯,必須待肝炎的癥狀、體征完全消失後方可重新應用本品,此時必須從小劑量開始,逐步增加劑量,如有任何肝毒性表現應即停葯。

7、如療程中出現視神經炎癥狀,需立即進行眼部檢查,並定期複查。

8、慢乙醯化患者較易產生不良反應,故宜用較低劑量。

9、對實驗室檢查指標的干擾:用硫酸酮法進行尿糖測定可呈假陽性反應,但不影響酶法測定結果。本品可使血清膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶及門冬氨酸氨基轉移酶的測定值增高。新生兒肝臟乙醯化能力較差,本品的消除半衰期可能延長,新生兒用藥時應密切觀察不良反應。

10、本品可穿過胎盤,導致胎兒血葯濃度高於母體血葯濃度。大鼠和家兔實驗證實異煙腙可引起死胎,在人類中雖未證實有問題,但孕婦應避免應用,如確有指征應用時,必須充分權衡利弊。

11、本品在乳汁中濃度可達12mg/L,與血葯濃度相近;雖然在人類尚未證實有問題,哺乳期間應用仍應充分權衡利弊后決定是否用藥。如用藥則宜停止哺乳。50歲以上患者用本品引起肝炎的發生率較高,故老年人接受異煙腙治療時更需密切注意肝功能的變化,必要時減少劑量或同時酌情使用保肝製劑。

過量處理
藥物過量的表現:除上述不良反應外,主要表現為抽搐、神志不清、昏迷等,處理不及時還可發生急性肝壞死。2、藥物過量的處理方法:

(1)停葯。

(2)保持呼吸道通暢。

(3)採用短效巴比妥製劑和維生素B6靜脈內給葯。維生素B6劑量為每1mg異煙腙用1mg維生素B6,如服用異煙腙的劑量不明,可給予維生素B65g,每30分鐘一次,直至抽搐停止,患者恢復清醒。繼以洗胃,洗胃應在服用本品后的2~3小時內進行。

(4)立即抽血測定血氣、電解質、尿素氮、血糖等。

(5)立即靜脈給予碳酸氫鈉,糾正代謝性酸中毒,需要時重複給予。

(6)採用滲透性利尿葯,並在臨床癥狀已改善後繼續應用,促進異煙腙排泄,預防中毒癥狀複發。

(7)嚴重中毒患者應及早配血,做好血液透析的準備,不能進行血液透析時,可進行腹膜透析,同時合用利尿劑。

(8)採取有效措施,防止出現缺氧、低血壓及吸入性肺炎。

相互作用

異煙腙維生素
1、服用異煙腙時每日飲酒,易引起本品誘發的肝臟毒性反應,並加速本品的代謝。因此須調整本品的劑量,並密切觀察肝毒性徵象。應勸告患者服藥期間避免酒精飲料。

2、與腎上腺皮質激素(尤其潑尼松龍)合用時,可增加本品在肝內的代謝及排泄,導致本品血葯濃度減低而影響療效,在快乙醯化者更為顯著,應適當調整劑量。

3、抗凝血葯(如香豆素或茚滿雙酮衍生物)與本品合用時,由於抑制了抗凝葯的酶代謝,使抗凝作用增強。

4、異煙腙為維生素B6的拮抗劑,可增加維生素B6經腎排出量,易致周圍神經炎的發生。同時服用維生素B6者,需酌情增加用量。

5、本品不宜與其他神經毒藥物合用,以免增加神經毒性。

6、與環絲氨酸合用時可增加中樞神經系統的不良反應(如頭昏或嗜睡),需調整劑量,並密切觀察中樞神經系統毒性徵象,尤其對於從事需要靈敏度較高工作的患者。

7、與乙硫異煙胺、吡嗪醯胺、利福平等其他有肝毒性的抗結核葯合用時,可增加本品的肝毒性,尤其是已有肝功能損害者或為異煙腙快乙醯化者,因此應盡量避免合用或在療程的頭3個月密切隨訪有無肝毒性徵象出現。

8、本品可抑制卡馬西平的代謝,使其血葯濃度增高,引起毒性反應;卡馬西平則可誘導異煙腙的微粒體代謝,形成具有肝毒性的中間代謝物增加。

9、與對乙醯氨基酚合用時,由於異煙腙可誘導肝細胞色素P-450,使前者形成毒性代謝物的量增加,可增加肝毒性及腎毒性。

10、與阿芬太尼合用時,由於異煙腙為肝葯酶抑製劑,可延長阿芬太尼的作用;與雙硫侖合用可增強其中樞神經系統作用,產生眩暈、動作不協調、易激惹、失眠等;與安氟醚合用可增加具有腎毒性的無機氟代謝物的形成。

11、本品不宜與酮康唑或咪康唑合用,因可使后兩者的血葯濃度降低。

12、與苯妥因鈉或氨茶鹼合用時可抑制二者在肝臟中的代謝,而導致苯妥因鈉或氨茶鹼血葯濃度增高,故本品與兩者先後應用或合用時,苯妥因鈉或氨茶鹼的劑量應適當調整。

13、不可與麻黃鹼、顛茄同時服用,以免發生或增加不良反應。

9 異煙腙 -相關詞條

甲硝唑、替硝唑、大蒜素、小檗鹼、鞣酸小檗鹼、黃藤素、魚腥草素鈉

10 異煙腙 -參考資料

1、中國醫學藥典  第二部。

2、異煙腙注射液說明書。

3、異煙腙片說明書。

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