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病毒唑又名利巴韋林、三氮唑核苷、尼斯可等,是廣譜強效的抗病毒藥物,目前廣泛應用於病毒性疾病的防治。常用劑型有注射劑、片劑、口服液、氣霧劑等。

1簡介

利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明,利巴韋林對呼吸道合胞病毒(RSV)具有選性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚,但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示,利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。

2原理

利巴韋林是一種prodrug藥物 ,當微生物遺傳載體類似於嘌呤RNA的核苷酸 時,它會幹擾病毒複製所需的RNA的代謝。它究竟如何影響病毒的複製,尚不清楚。
利巴韋林

  利巴韋林

3基本信息

【通用名】 利巴韋林
【化學名】 1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧醯胺
【拼音名】 LIBAWEILIN 【英文名】 RIBAVIRIN
利巴韋林化學結構式

  利巴韋林化學結構式

【標示】CAS編碼:36791-04-5
英文別名 Biopolymers; 1-beta-d-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide; rtca; tribavirin; vilona; viramid; virazid; virazole
ATC編碼:J05AB04
PubChem:5064
DrugBank:APRD00081
【結構式】見右圖
【分子式】 C8H12N4O5
【分子量】 244.21
【別名】病毒唑(Bingduzuo) 利巴韋林(Ribavirin),三氮唑核苷(Ribavirin),威樂星,Virazde,RBV。

4物理化學性質

熔點 174-176°C 水溶性 >=10 g/100 mL at 19°C

5適應症

拉薩熱、幼兒呼吸道合胞病毒肺炎 甲型、乙型流感和副流感病毒感染 流行性出血熱 單純皰疹 5麻疹 6腮腺炎 水痘、帶狀皰疹等

6不良反應

由於利巴韋林會在紅細胞內發生反應,主觀嚴重不良反應是溶血性貧血 ,這可能會惡化已經存在的心臟疾病。利巴韋林通常會抑制谷胱甘肽,從而損傷紅細胞的細胞膜,使氧的紅血球細胞裂解。紅細胞的逐漸減少,還會導致貧血。貧血現象,可能會通過減少用量來減輕癥狀。利巴韋林也會有導致畸形的作用。 
①貧血、白細胞減少。②皮疹、腹瀉、胃腸道出血。③血清膽紅素升高。

7注意事項

該品最主要的毒性是溶血性貧血,在口服治療最初1-2周內出現血紅蛋白下降,其中約10%的病人可能伴隨心肺方面的副作用。治療前後治療中應頻繁檢測血紅蛋白,有地中海貧血,鐮刀細胞性貧血患者不推薦使用該品。有胰腺炎癥狀或者明確有胰腺炎患者不可使用該品。已經報道伴隨有貧血的患者服用該品可引起致命或非致命的心肌損害,故具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用該品。如使用該品出現任何心臟病惡化癥狀,應立即停葯給予相應治療。
在該品臨床試驗中觀察到的一般全身不良反應有:疲倦,頭痛,虛弱,乏力,胸痛,發熱,寒戰,流感等癥狀。神經系統癥狀:眩暈。消化系體統有食慾減退,胃部不適,噁心嘔吐,輕度腹瀉,便秘,消化不良等,肌肉骨骼系統癥狀有肌肉痛,關節痛,神經系統有失眠,情緒化,易激惹,抑鬱,注意力障礙,神經質等,呼吸系統癥狀有呼吸困難,鼻炎等,皮膚附件系統出現脫髮,皮疹,瘙癢等。另外還觀察到味覺異常,聽力異常表現。

8葯代動力學

利巴韋林是核苷轉運可能從消化道吸收吸收約45%,這是適度增加脂肪餐(約75%)。一旦在血漿中,利巴韋林是通過細胞膜的運輸也由核苷轉運。
利巴韋林是廣泛分佈於所有組織,包括腦脊液和腦。利巴韋林的葯代動力學被捕獲的細胞內,特別是紅血細胞(紅細胞),缺乏這種酶,一旦它被添加激酶,並因此獲得高濃度的藥物,以去除磷酸鹽磷酸鹽形式為主。大多數的激酶活性的藥物轉換,積極核苷酸的形式,是由腺嘌呤激酶。這種酶是病毒感染的細胞中較為活躍。
約有三分之一吸收的利巴韋林不會進入尿液排出。

9藥物分析

應用範圍
該方法採用高效液相色譜法測定利巴韋林原料葯中利巴韋林的含量。
該方法適用於利巴韋林原料葯。
所需物品
試劑:1. 水
⒉ 稀硫酸
儀器設備:1. 儀器
⒈1 高效液相色譜儀
⒈2 色譜柱
氫型陽離子交換樹脂,磺化交聯的苯乙烯-二乙烯基共聚物為填充劑,理論塔板數按利巴韋林峰計算應不低於3000。
⒈3 紫外吸收檢測器
⒉ 色譜條件
⒉1 流動相:水(用稀硫酸調節pH值至2.5±0.1)
⒉2 檢測波長:207nm
⒉3 柱溫:室溫
試樣製備:1. 稀硫酸
取硫酸57mL,加水稀釋至1000mL,即得。
⒉ 對照品溶液的製備
精密稱取利巴韋林對照品適量,加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含50µg的溶液,即為對照品溶液。
⒌2 供試品溶液的製備
精密稱取供試品適量,加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含利巴韋林50µg的溶液,即為供試品溶液。
註:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
毒理研究
重複給葯毒性:小鼠、大鼠和猴在經口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg,給葯時間為4周或更長時,可引起心臟損傷。
生殖毒性
雄性小鼠給予劑量範圍在35-150mg/kg時,可導致明顯的生精管萎縮,精子濃度降低和形態異常的精子數量增加。停葯后3-6個月,生精能力部分恢復。其它幾項毒性試驗也提示,成年大鼠經口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時,可引起睾丸操作(生精管萎縮),未進行更低劑量的研究。尚未對雄性動物的生死能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸和/或殺胚和1.0mg/kg,結果均已證實有致畸作用。畸形主要發生在顱骨、齶、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道,其發生率和嚴重程序隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg,其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg(根據表面積推算,分別相當於人等效劑量0.015和0.04mg/kg)。
簡述
國內人體生物利用度研究資料表明,利巴韋林顆粒口服后吸收迅速,在60-90分鐘內血葯濃度可達到峰值。利巴韋林進入體內后,經磷酸化生成具有活性的代謝產物—利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時。利巴韋林能滯留於紅細胞內。主要由腎臟排泄,僅有少量隨糞便排出。
口服后利巴韋林吸收迅速而完全。然而由於首過效應,絕對生物利用度平均值為64%(44%)。在單次服用200~1200mg劑量範圍內,利巴韋林的劑量與AUC0-t(從0時間到最後測試點之間的AUC)之間存在線性關係。但劑量與Cmax之間的關係呈曲線性的,單劑量在400~600mg以上時趨近於漸近線。
多次口服后,可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積(以AUC12hr為基礎)。連續口服600mg,每日兩次,大約四周可以達到穩態,穩態血漿平均濃度為2200(37%)ng/ml,停葯后測量的平均半衰期為298(30%)小時,這表明該品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響:在單劑量藥物研究中,當利巴韋林與高脂肪餐(841千卡熱量,53.8g脂肪,31.6蛋白質和57.4g糖類)一同食用時,AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數據來證實這些結果的臨床相關性。臨床藥效研究時未進行關於食物消耗方面的說明。(見用法用量)
抗酸劑對利巴韋林吸收的影響:服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油,會導致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結果臨床相關性未知。[見表1]
表1慢性肝炎成年患者服用利巴韋林后的平均葯代動力學參數(N=12)
參 數
利巴韋林劑量(變異係數)
單劑量600mg
多劑量600mg每日兩次
Tmax
1.7(46)···
3(60)
Cmaxng/ml
782(37)
3680(85)
T1/2(hr)
43.6(47)
298(30)
AUCtf··ng·h/ml
13400(48)
228000(25)
表觀分佈容積(L)
2825⑼+
表觀清除率(L/hr)
38.2(40)
絕對生物利用度
64%(44)++
利巴韋林能進入紅細胞內,並已被確認通過es—型核苷載體進入的。實質上這種類型載體存在於所有類型的細胞中,可以導致分佈容積擴大。利巴韋林與血漿蛋白結合少。
特殊人群
腎功能障礙:患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者中服單劑量(400mg)的利巴韋林后,肌酐清除率值在10~30ml/min的患者較對照組(肌酐清除率>90ml/min)AUCtf值大了3倍,較肌酐清除率值在30~60ml/min的患者AUCtf值大了2倍,這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給葯后利巴韋林的葯代參數很難預測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者,不推薦使用利巴韋林(見注意事項)。
肝功能障礙:具有輕、中、重度肝功能障礙患者(按Chaild-pugh分類為A、B、C)分別口服單劑量(600mg)的利巴韋林后,與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴重而增大,患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
兒科患者:尚未對兒科患者進行詳細葯動學研究。
老年患者:尚未對老年患者進行葯動學研究。
性別:在對18個男性患者及18個女性患者進行的單劑量研究中,沒有發現明顯的性別葯動學不同。利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明,利巴韋林對呼吸道合胞病毒(RSV)具有選擇性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚,但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示,利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。

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