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真性紅細胞增多症

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真性紅細胞增多症(Polycythernia Vera,PV)是一種多能造血幹細胞克隆性紊亂的以紅系細胞異常增殖為主的慢性骨髓增殖性疾病,是一種少見的疾病。1892年Vaquez首先對本病進行了描述;1908年,Osler系統地總結了本病的臨床特徵,並將其命名為真性紅細胞增多症;1971年,國際真性紅細胞增多症研究組(PVSG)才比較系統地提出了真性紅細胞增多症的標準。隨後的研究和發現使人們對真紅的認識不斷加深。WHO(世界衛生組織)最新的分類中,仍將其歸入骨髓增生性疾病。

1疾病簡介

真性紅細胞增多症(Polycythernia Vera,PV)是一種多能造血幹細胞克隆性紊亂的以紅系細胞異常增殖為主的慢性骨髓增殖性疾病,由於這種克隆性的紊亂,導致了形態正常的紅細胞、白細胞、血小板和其祖細胞在缺乏特異性刺激因素的條件下的異常累積。本病歸屬於骨髓增生性疾病(Myeloproliferattive Disorders,MPD)的範疇。PV常伴以造血細胞一系以上的異常,其紅細胞生成素減低或正常,伴內源性紅細胞系集落不依賴紅細胞生成素。臨床特點為發病緩慢、病程較長、紅細胞明顯增多、全血容量增多,常伴以白細胞總數和血小板增多,皮膚及黏膜紅紫色,脾腫大、血管及神經系統癥狀。

2流行病學

地區分佈
本病的地區分佈並不十分明顯,每一個國家不同的城市的發病率不同,在日本,原子彈爆炸區本病的發病率明顯增高。農村和城市的發病率沒有明顯的區別。
性別分佈
多數國家男性的發病率比女性高,男女發病率大約為1.2:1.0。據國際真性紅細胞增多症研究組報告431例患者,男性佔57%,女性佔43%。中國文獻資料報告中353例患者,男性為236例,佔66.9%,女性為117例,佔33.1%。

3發病原因

本病病因目前仍不清楚。

4發病機制

過去認為本病是由於骨髓缺氧引起代償性紅細胞增多,其根據是本病患者的骨髓中毛細血管增厚、小血管的內膜下與外膜有纖維化,但直接測量骨髓的氧飽和度正常,血清與尿中的紅細胞生成素水平減少或正常,故不支持此假設。近來認為本病系多能造血幹細胞克隆性紊亂所致,新近對真性紅細胞增多症的研究結果也支持這種假設。
1.對6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6-PD)的研究:通過對兩個X染色體雜合子G-6-PD缺乏的黑人女性真性紅細胞增多症患者的研究發現,本病紅細胞、粒細胞和血小板均顯示僅含有一種A型同功酶,而正常人血細胞中含有兩種G-6-PD同功酶,即A型和B型;檢測沒有受本病影響的組織皮膚成纖維細胞卻具有正常的A型和B型同功酶,說明受累及的細胞來自單一種類的造血幹細胞。而這種異常增殖的克隆具有如下特點:①、從單一細胞起源,持續增殖;②、異常克隆抑制正常克隆,晚期正常克隆消失;③、異常克隆具有細胞遺傳學不穩定性,臨床上可見真性紅細胞增多症患者轉化為急性白血病。另外,應用X染色體連鎖基因次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HPRT)和磷酸苷油酸激酶(PGK)限制性內切酶片段多態性分析(RFLP),也證實本病為克隆性疾病,而且由於證實B淋巴細胞也來自同一克隆,即病變不僅累及紅系、粒系、巨核系,而且也累及淋巴細胞系,因此,本病系一種多能造血幹細胞克隆性疾病。
2.對染色體核型的研究:真紅患者的染色體異常也並非少見,約20%左右的患者有細胞遺傳學的改變,然而,很多這類患者最終也不會發展為真性紅細胞增多症。出現頻率最多的染色體異常有1q,8,9或9p三體,del13q,del20q,13或20的間隙性缺失(Interstitial deletions),偶爾可出現複合性缺損(Multiple defects)。絕大多數患者無家族史,少數患者家族中有同類患者,但遺傳規律不明顯。
3.對細胞因子的研究:將本病患者的骨髓及外周血單個核細胞進行體外紅細胞集落生成單位(CFU-E)的培養發現,不加紅細胞生成素(EPO)也可以形成紅細胞集落,當對本病患者的骨髓體外培養生成的紅細胞集落中加入抗紅細胞生成素抗體,即可抑制紅細胞集落的生成;而正常人細胞則必需加入EPO才能生成紅細胞集落;另外,臨床的觀察研究也發現,真紅病人的靜脈放血會引起血漿和尿排泄物中的EPO含量增加,這些含量隨紅細胞增多的恢復而下降。這些實驗和觀察結果表明,真紅病人的紅細胞是一種非控制的腫瘤性增生或自主性紅細胞增生,同時也提示本病體外實驗生成的紅細胞集落對EPO的調解是有反應的,也是就是說本病的紅細胞也是受到EPO的調節的。然而,影響真紅患者對EPO產生異常效應的因素,目前尚不清楚。體外細胞培養發現,真紅病人紅系前體細胞對EPO較正常敏感,但隨後的研究又發現本病患者紅系前體細胞對IL-3、GM-CSF、SCF(Stem Cell Factor,幹細胞因子)以及IGF-1(Insulin-Like Growth Factor,胰島素樣生成因子)更為敏感,儘管如此,卻沒有證據得出其對造血磷酸酶SHP-1具有負性調節作用的結論,其機制不明。另一方面,對真紅患者紅細胞生成素受體(EpoR)的研究表明,大多數患者未發現任何異常,但在家族性紅細胞增多症患者中,發現有EpoR基因突變。目前,已發現一種插入突變造成羥基端6個氨基酸的丟失,還發現點突變谷氨酸被精氨酸替代,使TGG變為終止子TAG,造成EpoR蛋白質羥基端70個氨基酸丟失。突變后的EpoR對紅細胞生成素異常敏感,因而導致患者血清中微量EPO就可以刺激紅細胞集落的生成。
4.對酪氨酸激酶的分子學研究:儘管目前已經明了真紅是造血幹細胞的克隆性疾病,但是對於其發生的分子機制仍未闡明。最新近的體外實驗研究發現,酪氨酸酶抑製劑甲磺酸伊馬替尼能夠抑制真性紅細胞增多症患者的自發紅系造血,提示疾病的發生可能與酪氨酸激酶有關。JAK2屬於JAKs(Janus Kinases/Just Another Kinases)激酶家族,基因定位於9號染色體短臂2區4帶,由7個同源結構區構成(JH1~JH7)(JAK Honology Domain,JH),其羧基端JH1為激酶結構,具有酪氨酸激酶活性,緊鄰的為JH2結構域,對JH1激酶活性具有負性調節作用。正常生理條件下,紅細胞生成、分化、成熟受EPO的調控。EPO與紅細胞膜上受體(EpoR)相結合,使之發生構象改變,使得胞漿內與EpoR結合的JAK2磷酸化激活,繼而活化胞漿內多種信號轉導因子,如STAT,MAPK,PI3K等,維持紅系祖細胞的存活,並促進其增殖與分化。通過DNA測序或等位基因特異性聚合酶鏈反應方法,研究發現在65%~97%的真紅患者的粒細胞中發現不同程度的JAK2V617F突變。該基因突變位於JAK2基因第1849位,原來的鳥嘌呤(G)被胸腺嘧啶(T)所取代,使得原位於JH2第617位纈氨酸錯義編碼為苯丙氨酸,其空間構象發生改變,失去對JH1的抑制作用,導致JAK2的激酶活性增強,促進紅系發生;這種突變還可以通過抑制細胞死亡受體信號途徑,影響紅系祖細胞的凋亡過程,使得紅系祖細胞獲得增殖和抗凋亡的能力,導致紅細胞造血失調;JAK2V617F突變可促進細胞由G1期向S期的轉換,導致DNA合成增加;當將JAK2V617F突變體轉染到JAK2、STAT5缺陷細胞株γ-2A后,在無EPO刺激下能激活STAT介導的轉錄途徑,並能使細胞對各種細胞因子的敏感性提高。因此,由於JAK2V617F突變,促進了細胞由G1期向S期的轉化,導致細胞獲得較強的增殖能力和抗凋亡能力,紅系祖細胞對於細胞因子的敏感性增強以及內源性紅細胞集落形成增加,從而導致真性紅細胞的發生。
總之,真性紅細胞增多症的確切發病機制尚不十分明確,由於多種因素的作用使其多能造血幹細胞發生了克隆性紊亂而致使其發生非控制的腫瘤性增生,同時,本病的紅系祖細胞對紅細胞生成素和某些生長因子的超常敏感以及紅系細胞抗凋亡能力增強,從而導致本病發生。因此,目前認為,真紅是一種髓系的累積性紊亂而不是髓系的增生性紊亂。正是由於本病的克隆性特徵因而使真紅具有向白血病轉化的可能性,也可以因巨核細胞的克隆性異常,常有纖維源性的生長因子異常分泌而使其能夠向骨髓纖維化發展。然而,真紅伴隨的血栓併發症主要是由於紅細胞壓積增加,血液粘稠度功能性增加所致,同時,血管壁與紅細胞和血小板克隆數量增加的相互作用可引起白細胞粘附性增強,並促進白細胞和血小板的活化,這些因素也會導致真紅病人有易栓性傾向。

5病理生理

真性紅細胞增多症患者全身皮膚、顏面及黏膜充血,血管充盈,可有血栓形成及出血。淋巴結可見造血灶與含鐵血黃素沉著。骨髓中度或明顯增生,肉眼可見長骨中的脂肪髓被紅髓所取代,顯微鏡下扁骨骨髓細胞明顯增生,脂肪細胞明顯減少,骨髓結構仍存在,粒、紅、巨核三系細胞均增生,但以紅系和巨核細胞系增生多見,巨核細胞形態呈多樣性。網狀纖維大多正常,在疾病後期可有中度或高度增生。脾輕度或中度腫大,充血,表面光滑,切面暗紅,鏡下可見脾竇擴張,可見髓外化生。後期病例大多有髓外化生,顯示疾病發展為骨髓纖維化。肝腫大,也可以不大,表面光滑,呈暗紅色,鏡下可見肝竇擴張、淤血,可有髓外化生,也可以有肝硬化的表現。此外,可由於各種併發症而出現其他病理改變,如脾梗塞、消化系統潰瘍等。

6臨床表現

真性紅細胞增多症患者起病隱匿緩慢,大多數病例不能說明具體的發病時間。常常是在做其他檢查時偶然發現或是在出現併發症進一步檢查時才診斷。由於本病患者的癥狀非特異性,且可以影響多個臟器,特別是心血管及神經系統,若不檢查血象,常被誤診。
真紅的癥狀和體征主要是由於血容量和血管床的增加以及血黏度的增加引起血流緩慢所致,常見的癥狀有頭暈、頭疼、頭脹、疲乏、眩暈、耳鳴、心慌、眼花、氣短、怕熱、出汗,上腹飽脹、呼吸困難、肢體麻木等,這些癥狀的多樣性常被疑診為相應器官和臟器的疾病。另一方面,有些病人也可以沒有任何癥狀,偶爾被發現為真紅。
心血管循環系統的表現
心臟癥狀不明顯,患者一般無心臟肥厚。由於血液粘滯度增加,血液流速明顯降低,每分鐘循環血量下降,但心排出量和心臟工作正常。皮膚毛細血管擴張,毛細血管袢增大,常併發血管性疾病和血管性意外。一組1213例隨訪20年的真紅病人,約14%的患者在本病診斷前被描述有血栓現象發生,20%的已診斷本病的患者有血栓性表現,這種血栓性表現2/3涉及動脈系統,主要表現為缺血性卒中或短暫性缺血性發作,近半數的病人在診斷前兩年內發生過血栓性疾病。臨床上可出現靜脈血栓、靜脈曲張和靜脈炎,冠狀動脈血栓形成、心肌梗塞、間隙性跛行、動脈閉塞性壞疽、肢端感覺異常、雷諾氏現象和血栓性閉塞性血管炎等。大約1/3的真紅病人有高血壓,33%有高血壓的患者經真紅治療有效后1/3血壓可以恢復正常。
呼吸系統的表現
真紅患者可具有不同程度的呼吸困難,氣短;由於這些病人容易患呼吸道感染,可出現咳嗽、咳痰、喘息,甚至可出現大咯血或血胸。有的病人常年有慢性喘息性支/氣管炎發作,真紅緩解后,慢支炎也得到相應緩解。X線胸片常有明顯的血管影。因血液的高度粘稠度不能阻止血液正常的氧飽和,本病患者即使血紅蛋白含量很高,動脈氧飽和度仍很正常,氧解離曲線正常,彌散力增高。有部分患者,由於可能存在未識別的血栓栓塞引起肺血管改變,可有低氧血症,表現為動脈氧分壓和氧飽和度降低,換氣-灌注比值改變,彌散力降低。因此,單一通過測定氧飽和度和氧分壓以鑒別是否為原發性真紅,容易導致錯誤的結論。
神經肌肉系統的表現
最常見的神經系統癥狀是頭痛、頭暈、疲乏、目眩、耳鳴、失眠等,可有短暫暈厥、肢體疼痛、指端麻木、視力障礙。眼底檢查可見血管充血、扭曲和直徑不規則,靜脈呈暗粉紅色,視網膜顏色加深;也可見視乳頭水腫和視網膜中央動脈栓塞。腦血管病變是本病最嚴重的併發症之一,各種繼發性麻痹可以是這種病變最早的癥狀。真紅可伴有肌陣攣、舞蹈病、癲癇大發作,全身輕癱和脊髓癆,也可有發作性睡眠、強直性昏厥和各種類型的精神異常(記憶缺失、精神憂鬱、神經錯亂、幻覺和語言不清)。所有這些癥狀和體征可能繼發於血容量增加或血流量減少。研究表明,當紅細胞壓積值處於53%~62%之間,腦血流量有明顯減少。繼發性高尿酸血症也可導致痛風性關節炎。

7輔助檢查

骨髓象
本病有使已經脂肪化的骨髓再轉變為紅骨髓的特點,因此,紅骨髓總量增多,並有紅色加深的改變。骨髓塗片增生程度多為活躍或明顯活躍,粒、紅、巨核細胞三系均增生,以紅系增生最為顯著。各系細胞間的比例可維持基本正常。紅系以中、晚幼紅細胞增多為主,幼紅細胞的染色質常失去正常情況下的「顆粒狀」而變為異常細胞,由於紅細胞超常增生,鐵過多利用,而導致鐵供應不足,骨髓穿刺染色顯示細胞內外鐵減少或缺失;粒系以中性晚幼及桿狀核細胞多見,有時可以看到原始粒細胞高於正常,嗜酸和嗜鹼性粒細胞也可以增多;巨核細胞不僅數量增多,而且體積增大,胞漿內顆粒明顯,胞漿周圍有血小板,在骨髓穿刺塗片或骨髓活檢切片上,明顯地成片或成團出現,這種現象強烈提示骨髓增殖性疾病的診斷。骨髓活檢可顯示脂肪組織被造血細胞替代,有網狀纖維增生和或骨髓纖維化。
全血容量檢查
用核素標記法測定紅細胞總容量增加,為重要的實驗診斷依據。全血容量增加,血漿正常或增加。血液黏度比正常高5~8倍。
染色體檢查
真紅患者的染色體異常約為20%左右,可以有非整倍體、假二倍體、三倍體、多倍體及其它核型異常。染色體檢查較常出現的核型異常有1q,8,9或9p三體,del13q,del20q等,這些染色體的異常在本病的具體意義目前尚不明確,也缺乏確定診斷及預后判斷的價值。
靜脈放血治療
放血治療目前仍被推薦為本病的首選治療方法。本方法簡單、安全、易行,在短時間內即可使血容量恢復正常,消除癥狀。
適應症:①須立即減少血容量,以減輕癥狀;②外科及婦科手術前;③在化療前可合併使用放血療法。
方法:每隔1~3天放血300~500ml,直至血細胞比容達到正常值(0.40~0.45),療效可持續數月至十幾個月。65歲以上老人及有心血管病或血栓形成並史者,放血應慎重,每次不得超過200~300ml,在降低血粘度和紅細胞容量的同時,建議適量輸注血漿或低分子右旋糖酐以維持血容量,可隔三四天或每周一次。一次放血300ml,約可使血紅蛋白下降10~20g/L,紅細胞下降(0.50~0.90)X10^12/L,血細胞比容減少0.20~0.30。維持治療可每三四個月放血500~1000ml。近年來,可採用紅細胞單采術,一次性去除紅細胞800~1500ml,可迅速使血紅蛋白降至正常。當靜脈放血的需要超過每二個月一次時,多傾向於採用其他類型的治療。
缺點:對患者有一定的心理壓力;對於白細胞或血小板增高者,靜脈血放血並不能使其下降,反而可以使血小板繼續增多;血小板增多合併血栓形成者,靜脈放血無效;一次放血500ml,內含鐵約250mg,故多次放血,可發生慢性缺鐵現象,血紅蛋白下降,紅細胞呈小細胞低色素性,紅細胞下降較少;可使血栓性疾病的發生率增多;長期放血者,合併骨髓纖維化較多,而轉變為白血病及癌症者較化學治療組為少。
放出的血液可以作為全血供其他疾病患者臨床輸血用。經長期觀察隨訪,無不良反應,也沒有傳遞性真性紅細胞增多症、白血病和其他腫瘤性疾病的證據。
化學治療
由於32P治療有引起白血病加速發展的可能性,為了能夠抑制骨髓造血功能,達到控制三種血細胞過多生成,化學藥物治療真性紅細胞增多症的應用得到了促進。
適應症:血細胞顯著增多,尤其是白細胞、血小板明顯增多者;有髓外造血伴肝、脾明顯腫大,並有脾梗死者;反覆放血治療無效者;皮膚瘙癢、痛風、腎結石等經治療療效差者;老年患者有心血管疾病,不能反覆靜脈放血者。
1、羥基脲(Hydroxycarbamide)  是一種人工合成的核苷二磷酸還原酶抑製劑,為細胞周期特異性藥物,主要作用於S期細胞。通過抑制胸腺嘧啶脫氧核苷滲入DNA從而抑制DNA的合成,對RNA和蛋白質的合成無抑制作用。對真紅骨髓抑制效果較好,短期隨訪,轉變為白血病者極少。用法:15~20mg/kg·d-1,或1.0~2.0g,每天兩次。定期複查血象,隨血象變化調整用藥劑量。通常在用藥后2~6周,血象逐漸下降,脾臟縮小,但需用小劑量(0.5~1.0g/d)維持。副作用有胃腸道反應及口腔潰瘍等。由於其安全性和有效性均較其他藥物為佳,故目前作為本病藥物治療之首選。
2、白消安(Busulphan)  ,屬雙甲基磺酸酯類的雙功能烷化劑,是細胞周期非特異性藥物,主要作用於G1及G0期細胞,對非增殖細胞也有效。藥物進入體內后,其磺酸酯基團的環狀結構打開與細胞核中的DNA內的鳥嘌呤起烷化作用,破壞靶細胞的DNA結構和功能,抑制DNA合成。羥基脲無效者可選用白消安。用法:開始劑量為4~6mg/d,分次口服。自治療開始1~2個月,大部分病例臨床癥狀消失,肝脾縮小,血象恢復正常,全血容量和紅細胞容量下降,最大療效出現在2~4個月後,84%可望完全緩解,緩解期可達1年左右。緩解后如用1~2mg/周維持治療,間隙4周,可將緩解期延長到3年左右。本葯對白細胞及血小板增多者,特別是血小板明顯增多者更好。本葯毒副作用較明顯,劑量過大可引起嚴重的骨髓抑制,甚至為不可逆性,亦可有皮膚色素沉著、肺纖維化等。
3、苯丁酸氮芥(Chlorambucil),本品為烷化劑,是細胞周期非特異性藥物及免疫抑製劑,對M期及G1期細胞作用最強。可干擾DNA及RNA的功能,可與DNA發生交叉聯結而影響DNA的合成。通過形成不穩定的亞乙基亞胺而產生細胞毒作用。其免疫抑制誘導時間明顯地較環磷醯胺長,但較少引起嚴重的骨髓抑制。由於其作用較慢,因而骨髓抑制的出現和恢復亦較慢,大劑量時,也可導致嚴重的骨髓抑制,在臨床應用中當引起重視。用法:開始劑量4~10mg/d,分次口服。大部分病例有效,副作用很少,僅個別患者有蕁麻疹、禿髮等。最大療效出現在2~4個月後,91%可望完全緩解,如不維持治療,緩解期約5~6個月。但國際真性紅細胞增多症研究組前瞻性與靜脈放血、32P對比長期觀察發現,白血病的發生率在這三種療法中占首位,比32P組高3.2倍,比靜脈放血組高13.5倍,故目前已放棄本法。
4、環磷醯胺(Cyclophosphamid)  為雙功能烷化劑及細胞周期非特異性藥物,對S期細胞作用最強。進入體內后,在肝臟微粒體功能氧化酶作用下,轉化為醛磷醯胺,醛磷醯胺不穩定,分解為磷醯胺氮芥和丙烯醛,前者對腫瘤細胞有毒性作用,可干擾DNA及RNA功能,與DNA發生交叉聯結,抑制DNA合成。用法:開始劑量為100~150mg/d,達到完全緩解的時間較短,約2個多月,87%可望完全緩解,緩解期約為5~6個月。毒副作用為出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸性以及白血病轉化等。
5、左旋苯丙氨酸氮芥(L-Sarcolysin),烷化劑,為細胞周期非特異性藥物,可與DNA及RNA發生交叉聯結,也可以抑制蛋白質的合成,抑制谷胱甘肽-S-轉移酶可增強本葯的抗腫瘤作用。用法:開始劑量為4~6mg/d,出現療效的時間較馬利蘭為早。如不用維持量,緩解約5~6個月。約25%患者可引起嚴重血小板減少,而且持續時間長,常難以控制。因同屬烷化劑,疑有轉化急性白血病多的問題。
6、三尖杉酯鹼(Homoharringtonine)  系從三尖杉屬植物中提取的生物酯鹼,為細胞周期非特異性藥物,對G1、G2期細胞殺傷作用最強,對S期細胞作用較小。可使多聚核糖體解聚,從而抑制真核細胞蛋白質的合成,也可抑制DNA的合成,但對mRNA或tRNA與核糖體的結合無抑制作用。用法:2~4mg加於5~10%葡萄糖液中靜脈滴注,每日一次,每7~14天為一個療程或連續應用直到血紅蛋白降到正常為止。達到緩解時間平均約為2個月,中數緩解期超過18個月。本葯毒副作用相對較少,唯一不便為非口服用藥。
7、哌泊溴烷(Pipobroman)  為哌嗪類藥物。用法:75mg/d,分次口服,當血細胞比容下降后,改為每日50mg,用藥2~3個月後,約有90~95%的患者可獲得完全緩解,此後治療以每日25mg維持。毒副作用較其他烷化劑為低,主要毒副作用為胃腸道反應,也有一定程度的白細胞和血小板減少,應引起注意,至於其引起白血病發生率的問題尚需長期觀察。
8、阿那格雷(Anagrelide)  有抑制血小板聚集、降低血小板數量的作用。目前還沒有使用該葯而引起染色體損傷的報道,只用於那些有血栓形成高危因素的患者。
脾切除
脾切除並不能有效地治療本病,因此,本病的脾切除問題應慎重對待,權衡利弊。僅當巨脾引起嚴重壓迫癥狀如行動困難、疼痛劇烈、顯著影響胃腸消化功能等,或有顯著脾功能亢進者,切脾才可能有益,尤其是患者骨髓功能較好。否則,切脾有可能使病情惡化,甚至引起死亡。手術死亡率約5%~15%。

其他

皮膚瘙癢者可用抗組織胺藥物如撲爾敏、賽庚啶、西咪替丁等。繼發性高尿酸血症以及繼發性痛風性關節炎時,可選用別嘌呤醇、秋水仙鹼、保泰松等。有關阿司匹林和潘生丁等藥物的應用,有作者認為並不能減少血栓形成而胃腸道出血機會反而增多,因此不主張使用血小板功能抑製劑;但在病情平穩時也可考慮作為輔助手段而小劑量使用。[2-3]

8疾病預后

本病病程緩慢,如無併發症,可達10~20年。真紅病人的整個自然病程分為增殖期、穩定期和衰竭期。
未經治療的患者預后較差,致死性的血栓形成或出血併發症發生率較高。約14%的患者在診斷本病前有血栓性病史描述,未經治療的患者約50%在首次出現癥狀后18個月內死亡,其主要原因是血栓形成,90%為腦血管、冠狀血管、肺血管和腸系膜血管的血栓形成。紅細胞增多期長短不一,5%~15%的患者在紅細胞增多期后發生髓樣化生和骨髓纖維化,通常在診斷後5~13年發生,系真紅自然病程中的一個組成部分,但在疾病早期不能預測其發生率。骨髓纖維化及脾功能亢進,導致全血細胞減少,大多病人在2~3年內死亡,為本病患者後期死亡的主要原因。
不同的治療方法對本病患者的預后和併發症的發生也會產生較大的影響,單純靜脈放血治療者生存期平均為13.9年,但嚴重的血栓發生率極高,特別是初始治療、年紀較大、多次放血和曾有血栓病史者尤甚。同位素及留可然等烷化劑治療者,其生存期平均分別為11.8年和8.9年,但二者引起的白血病發生的危險性在統計學上大大增加,尤其是治療5~7年以後更為突出。

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