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磷酸二酯酶(PDEs)具有水解細胞內第二信使(cAMP,環磷酸腺苷或cGMP,環磷酸鳥苷)的功能,降解細胞內cAMP或cGMP,從而終結這些第二信使所傳導的生化作用。 cAMP和cGMP對於細胞活動起著重要的調節作用。而其濃度的調節主要由核苷酸環化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之間的平衡決定。PDEs在人體內分佈廣泛,生理作用涉及多個研究領域。近年來,PDEs作為新的治療靶點,引起了眾多學者廣泛的關注,成為一個新的研究熱點,選擇性PDE 4和PDE 5抑製劑的臨床研究受到格外的重視。

1概述

磷酸二酯酶(PDEs)具有水解細胞內第二信使(cAMP,環磷酸腺苷或cGMP,環磷酸鳥苷)的功能,降解細胞內cAMP或cGMP,從而終結這些第二信使所傳導的生化作用。 cAMP和cGMP對於細胞活動起著重要的調節作用。而其濃度的調節主要由核苷酸環化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之間的平衡決定。PDEs在人體內分佈廣泛,生理作用涉及多個研究領域。近年來,PDEs作為新的治療靶點,引起了眾多學者廣泛的關注,成為一個新的研究熱點,選擇性PDE 4和PDE 5抑製劑的臨床研究受到格外的重視。
作用機制
cAMP和cGMP作為神經遞質、激素、光和氣味等物質的第二信使,廣泛作用於細胞內靶器官,如:激酶、離子通道及各種PDEs。當外來信號經跨膜傳遞並引起一系列生理反應使核苷酸環化酶激活后(如圖1所示),cAMP和cGMP產生,PDEs家族的使命便是使之水解失活為5?單磷酸核5(monophosphate nucleoside5, ?AMP)。核苷酸環化酶的合成和PDEs水解失活之間的平衡決定了第二信使cAMP和cGMP的濃度。值得注意的是,cGMP不但被PDEs水解,而且能調節一些PDEs活性,如PDE 2可被cGMP刺激,而PDE 3可被cGMP抑制,PDE 4對cGMP不敏感。
PDE 4抑製劑的抗炎作用機制主要涉及[5,8,9]:①抑制多種炎症介質/細胞因子的釋放,能夠抑制TH 2細胞IL-4、 IL-5基因的表達。②抑制白細胞的激活(呼吸爆發),抑制白細胞遊走。③抑制細胞粘附因子(CAM)的表達或上調。④誘導產生具有抑制活性的細胞因子,如IL-6。⑤誘導細胞凋亡。⑥刺激內源性激素和兒茶酚胺類物質的釋放。
PDE 5作用機制 關於陰莖勃起的機制很複雜,目前尚無統一認識。現在多數研究者已將注意力從血流動力學轉向神經介質。已證實有三種神經機制共同參與海綿體平滑肌和螺旋動脈張力調控。即腎上腺素能、膽鹼能、和非腎上腺素能非膽鹼能(NANC)。現在認為NANC機制是海綿體血管、平滑肌舒張的主要機制,而NO為NANC的神經介質。在整個勃起生理過程中,陰莖血管及海綿體平滑肌舒張是關鍵因素。sildenafil通過NO/cGMP通路而發揮作用. 在盆腔神經NANC神經系統刺激下,NO合酶(NOS)作用於L-精氨酸的胍基氮末端產生NO,由於其親脂性,可透過細胞膜在鄰近細胞間迅速擴散,並作用於細胞中的鳥苷酸環化酶(GC),與其亞鐵血紅素分子中的鐵離子結合,形成NO-GC複合物。這種複合物與該酶的卟啉部位相結合,導致構型的改變而激活GC,使細胞中cGMP大量產生,cGMP作為細胞內第二信使,可產生一系列生理反應,使海綿體平滑肌及血管舒張。cGMP傳遞信息的同時被PDE 5水解轉化為5?GMP而失活。sildenafil選擇性抑制PDE 5對cGMP水解,從而使cGMP積聚性濃度提高,大大增強了其血管舒張效果

2各型磷酸二酯酶

磷酸二酯酶2
3種cGMP刺激的髓碴s POE2A1、A2和A3都是一個基因的產物,但由於各外顯子連接的不同,它們的氨基酸存在差異。PDE2顯示出不同的組織和亞細胞分佈。膜結合的酶存在於腦和心臟.而可溶性的酶則存在於肝臟和血小板。PDE2亦分佈於T細胞.當抗原受體結合后,胸腺細胞PDE2活性下調。在胸腺細胞,依細胞內eGMP的濃度的不同.對cAMP代謝的控制可使PDE4轉換為PDE2口]。與此相似,在血小板,PDE2的作用有賴於環核苷酸的濃度:低cAMP濃度時,PDE2的活性依賴於eGMP;高cAMP濃度時.無論cGMP存在與否.PDE2水解
cAM P口]。在心臟.cAMP和eGMP的濃度相互依賴.提示PDE2和PDE3抑製劑可在治療心絞痛、高血壓和心衰中發揮作用。EHNA[erythro-9一(2-hydroxy一3-nonyt j adenine)為中等效能的PDE2選擇性抑製劑;也是腺苷脫氨酶的強抑製劑,因此可致腺苷聚集.並經由受體調控cAMP水平。cGMP和腺苷的協同作用也有利於 心律失常的治療 。
磷酸二酯酶4
人類PDE4的同功酶具多樣性,分4種亞型:PDE4A、4B、4C和4D。PDE4與多種炎性細胞的cAMP水解有關.因此.抑制PDE4可抑制免疫和炎症細胞。而且.cAMP介導氣道平滑肌鬆弛。與口腎上腺素受體激動劑相比.PDE4抑製劑擴張支氣管的作用較弱。PDE4 抑製劑Rolipram、Denbufylline、CDP840、CP80633、Ro20 1724等可能成為新型抗炎藥物 。CDP840用於哮喘的治療.CP80633能減少特異反應性的病人的皮膚病變部位的炎症。選擇性PDE4亞型抑製劑的開發將有可能增強療效而減少不良反應。新型、強效PDE4抑製劑1-pyridy|naph—thalene的一系刊衍生物顯示出良好的抗哮喘作用且少有嘔吐及心血管方面的不良反應 。
磷酸二酯酶6
PDE6是光感受器細胞進行光轉換級聯反應過程中重要的酶。它的活性受異三聚體G蛋白的調控。視桿細胞PDE6全酶是一個四聚體蛋白質,它包括a、B兩個大催化亞基和兩個具有PDE6抑制作用的小7亞基。在暗反應光感受器,7亞基有低水平的PDE6活性。遇光后,視色素視紫紅質激活視網膜G蛋白(即轉導子),使7亞基發揮抑制PDE6
的活性。而且,除了水解eGMP的活性部位,a、p兩個催化亞基有高親和力的非催化cGMP的結台位點 這些非催化位點不直接調控在活性位點的cGMP的催化,麗是調控7亞基對催化亞基的親和 。
結論
磷酸二酯酶超家族的多樣性和複雜性為多種疾病的治療提供了新的線索。必須設法了解PDEs作用的細胞內微環境及這些酶之間的相互影響和作用機制,對PDEs結構及PDEs抑製劑的研究有利於探索同功酶的選擇性,因而有利於新型高選擇性抑製劑的研製。

展望

PDEs同工酶分佈在不同組織中,具有不同的生理功能。不只每個PDE家族有特異性底物和調節特點,而且每個家族各成員間也有組織、細胞、亞細胞特異性表達的不同,參與不同的信號傳導通路。選擇性PDEs抑製劑可特異性作用於不同的同工酶而發揮不同的作用。所以PDEs成為藥物開發很有吸引力的作用靶點。在心血管、生殖、抗炎、免疫等諸多領域均涉及到PDE同工酶家族。而且隨著分子生物學、生物化學、藥理學的研究發展,PDE同工酶被細分為若干亞家族及次亞家族,所以藥物可高特異性作用於某靶點,而大大減少毒副作用。對於選擇性PDEs抑製劑的研究,目前大多尚處於基礎試驗階段,臨床試驗剛剛起步。而且,新的家族成員不斷被發現,家族成員之間的差異也逐步達到能夠精細的定位。這預示藥理工作者在此領域將擁有一個艱辛而又前景無限的未來。
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