標籤:衰老

端粒酶-簡介細胞中有種酵素負責端粒的延長,其名為端粒酶。端粒酶的存在,算是把 DNA 克隆機制的缺陷填補起來,藉由把端粒修復延長,可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗,使得細胞分裂克隆的次數增加。端粒酶讓人類看到長生不老的曙光。

1定義

端粒酶(Telomerase),在細胞中負責端粒的延長的一種酶,是基本的核蛋白逆轉錄酶,可將端粒DNA加至真核細胞染色體末端。端粒在不同物種細胞中對於保持染色體穩定性和細胞活性有重要作用,端粒酶能延長縮短的端粒(縮
端粒酶

  端粒酶

短的端粒其細胞複製能力受限),從而增強體外細胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制,在腫瘤中被重新激活,端粒酶可能參與惡性轉化。端粒酶在保持端粒穩定、基因組完整、細胞長期的活性和潛在的繼續增殖能力等方面有重要作用。端粒酶的存在,就是把 DNA 克隆機制的缺陷填補起來,即由把端粒修復延長,可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗,使得細胞分裂克隆的次數增加。
但是,在正常人體細胞中,端粒酶的活性受到相當嚴密的調控,只有在造血細胞、幹細胞和生殖細胞,這些必須不斷分裂克隆的細胞之中,才可以偵測到具有活性的端粒酶。當細胞分化成熟后,必須負責身體中各種不同組織的需求,各司其職,於是,端粒酶的活性就會漸漸的消失。對細胞來說,本身是否能持續分裂克隆下去並不重要,而是分化成熟的細胞將背負更重大的使命,就是讓組織器官運作,使生命延續。

2應用

誘人的希望
研究人員由此看到了誘人的希望,但他們卻不知道,這種控制細胞衰老過程的方法,最終是否能同樣有效地延緩人體的衰老。因此,迄今尚無人提議在大家的日常飲食中添加端粒酶。實際上,這種酶也有令人憂慮之處:人們發現它也存在於85%的腫瘤之中,可能是造成癌細胞無節制增生的元兇。儘管如此,只要研究人員充分認識其作用原理,就完全可能開發出既可防止衰老,又能制服癌症的新技術。21世紀初人類開始的生命方舟計劃對於細胞衰老過程的研究取得了突破性的進展,這讓人們似乎看到了治癒癌症的曙光。

3國內相關研究

專家所言
童坦君說,端粒中還存在一種端粒酶,它具有調控端粒長短的能力,其活性也隨年齡大小而不同,年輕時,活性大,較容易延長端粒,這是年輕人不易顯老的原因。此外,男性端粒長度縮短略快於女性,這也是男性平均年齡低於女性的原因。
張宗玉說,端粒酶的特性讓人們看到了長生不老的曙光。根據端區學說的原理,可否將人類體細胞引入端粒酶使細胞不斷生長,從而達到青春常駐,這是人類未來研究的方向。

4端粒DNA功能和端粒酶功能及生物特性

功能附加說明以及合成
端粒的存在是為了維持染色體的穩定。沒有端粒,則末端暴露,易被外切酶水解。而報道說端粒與生命長短有關,這只是個說法,還沒成定論。端粒不是用DNA聚合酶來合成的,是用端粒酶來合成的。端粒酶中含有RNA模板,用來合成端粒。

5端粒酶-端粒學假說及研究

關於細胞衰老分子機制的主流假說
其中一個就是端粒酶。但是98年就證明了二倍體敘利亞倉樹胚細胞在複製分裂的各階段始終表達端粒酶,但是仍然衰老。而剔除端粒酶基因的小鼠尚未觀測到相應的表型的變化。所以端粒鍾學說並不完全正確。
1、氧化性損傷。來自自由基的積累。
2、RDNA。染色體複製時可能出現錯配膨起染色體外RDNA環,叫ERC。它的積累導致細胞衰老,並伴隨核仁的裂解。
3、沉默信息調節蛋白複合物。它可以阻止它所在位點的DNA轉錄。
4、SGS1基因和WRN基因。這是兩個同源的基因,對於保證細胞正常生命周期是必須的,但是容易突變導致早老症。
5、發育程序。
6、線粒體DNA。隨著時間的推移,線粒體DNA的突變是相當顯著的。
7、生命是最最神奇的魔法。細胞里的行動是複雜而精確的,往往是外來刺激導致蛋白質磷酸化,一級一級地傳遞,激活一定基因,開始轉錄翻譯出平時不存在的蛋白質,這蛋白質再引起接下來的一系列級聯反應。要推翻自然的規律,解決一個酶的問題,無異於杯水車薪。
可是即使假設人體具有了端粒酶,長生也是個值得打上問號的問題。因為端粒酶僅僅解決了複製長度的問題,並不能解決DNA複製時的變異問題,當然這有專門的機構來負責。可是這也說明,長生並非如想像中那麼簡單,不單單一個端粒酶就能解決。

6開發應用的艱辛歷程

端粒與人體衰老
1990年起Calvin Harley把端粒與人體衰老掛上了鉤。他講了三
端粒

  端粒

點,將它記錄如下:
第一、細胞愈老,其端粒長度愈短;細胞愈年輕,端粒愈長,端粒與細胞老化有關係。衰老細胞中的一些端粒丟失了大部分端粒重複序列。當細胞端粒的功能受損時,出現衰老而當端粒縮短至關鍵長度后,衰老加速,臨近死亡。
第二、正常細胞端粒較短。細胞分裂會使端粒變短,分裂一次,縮短一點,就像磨損鐵杆一樣,如果磨損得只剩下一個殘根時,細胞就接近衰老。細胞分裂一次其端粒的DNA丟失約30-200bp(鹼基對),鼠和人的一些細胞一般有大約10000bp。
第三、研究發現,細胞中存在一種酶,它合成端粒。端粒的長短,是由酶決定的。細胞內酶多酶少可預測端粒的長短。正常人體細胞中檢測不到端粒酶。一些良性病變細胞,體外培養的成纖維細胞中也測不到端粒酶活性。但在生殖細胞睾丸、卵巢、胎盤及胎兒細胞中此酶為陽性。令人注目的發現是,惡性腫瘤細胞具有高活性的端粒酶,端粒酶陽性的腫瘤有卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、結腸癌、肺癌等等。人類腫瘤中廣泛地存在著較高的端粒酶活性。這樣一來,我們又發現了一種腫瘤細胞的特異物質。
充滿希望的抗老之路
直至今日,還不敢講,科學家已經找准了衰老的真正起因,然而端粒功能的發現的確是為我們開拓了一條新的抗衰之路。端粒的縮短,引起衰老。如果端粒長度得不到維持,細胞停止分裂或者死亡。在某種情況下,瀕臨衰亡的細胞愈變成永生細胞,即癌細胞。
端粒酶的發現使正常細胞,衰老和癌化這些苦惱千年的難題有了一個符合邏輯的解釋。簡單地說,把端粒酶注入衰老細胞中,延長端粒長度,使細胞年輕化,這是可能的,科學家們對此寄託了厚望。將來醫生給老人注射類似端粒酶的製劑,延長老者的端粒長度,達到返老還童的目的。
有學者提出,端粒酶的抑製劑可作為治療癌症的藥物。因為只有在癌細胞中存在端粒酶,如果將該酶排光那麼癌細胞似乎不會繁殖了。當然其中有不少需克服的困難。
當今衰老研究的新進展——端粒,那麼到底用什麼方法能獲得延緩衰老的效果?
首先降低身體的新陳代謝速率,少吃少飲。如一盞油燈,火焰小,點得長,火焰大,點得短。這與Hayflick限度和端粒長度均有關聯。代謝率高,細胞分裂次數增多,端粒縮短,壽命也短了。
其次,用藥物刺激體內的幹細胞(一種保持潛能的細胞),彌補衰老損耗細胞。威斯康辛大學首創的生長激素注射法,對調動幹細胞,延緩老化是有一定作用的。還未見到生長激素與端粒關係的研究報告,但生長激素的抗老效果是比較肯定的。端粒酶抗衰老,目前只具理論價值。連動物實驗都很少。早在三十年代,遺傳學家Mullert發現染色體末端結構對保持染色體的穩定十分重要,並定名為(telonereTLM).1978年Blackburn和Gall首先在四膜蟲中發現並證實了端粒結構.端粒是由端粒DNA和端粒蛋白質組成。他們發現這種rDNA每條鏈的末端均含有大量的重複片段.後來發現真核生物絕大多數DNA末端都是由特定的基本序列單元即端粒序列大量重複而構成的.對於一個給定的真核生物物種,它一定具有特徵性的端粒DNA序列。
催化酶
研究發現,細胞中存在一種酶,它合成端粒。端粒的複製不能由經典的DNA聚合酶催化進行,而是由一種特殊的逆轉錄酶——端粒酶完成。端粒酶是以RNA 為模板合成DNA 的酶端粒酶是一種核糖核蛋白,由RNA 和蛋白質構成。其RNA 組分是端粒序列合成的模板。不同生物的端粒酶,其RNA 模板不同,其合成的端粒序列也不同。對端粒酶的RNA 進行誘變; 可在體內合成出與突變RNA 序列相對應的新端粒序列,證明了RNA 的模板功能。端粒酶合成端粒的DNA片段TTAGGG,其基因定位於人類染色體的3q .26.3上.正常人體細胞中檢測不到端粒酶。一些良性病變細胞,體外培養的成纖維細胞中也測不
染色體末端的端粒

  染色體末端的端粒

到端粒酶活性。但在生殖細胞、睾丸、卵巢、胎盤及胎兒細胞中此酶為陽性,研究表明這也是科學家由此又開始研究精子和癌細胞內的染色體端粒是如何長時間不被縮短的原因.
端粒DNA
端粒DNA包括非特異性DNA和由高度重複序列組成的特異DNA序列.通常是由富含鳥嘌呤核苷酸(G)的短的串聯重複序列組成,伸展到染色體的3'端.人工合成四膜蟲端粒的重複DNA片段(TTGGGG)4端.人和小鼠的端粒DNA重序列為TTGGG.人類端粒的長度約為15Kb鹼基。由於dsDNA存在末端複製問題,故 細胞 每分裂一次約丟失一個崗崎片斷長度的DNA,即25~100對鹼基.端粒酶將自身RNA模板合成的DNA重複序列加在後隨鏈親鏈的3』端,然後再以延長了的親鏈為模板,由DNA聚合酶合成子鏈,但是由於複製機制的不完整性(或者這不完整性是進化保留的?由此機制來保證細胞的定期衰老和死亡?).端粒還是以一定的速度丟失.端粒酶是一種核蛋白(RNP)主要由RNA和蛋白質組成。端粒酶是端粒複製所必須的一種特殊的DNA聚合酶.目前不少生物的端粒酶RNA已被克隆,但不同種屬之間的核苷酸序列差別很大。四膜蟲的端粒酶RNA模式板長160~200個核苷酸,編碼1.5拷貝的端粒重複序列。其43~51位序列為CAACCCCAA剛好編碼一個GGGGTT。鼠同人的端粒酶RNA基因有65%的相同,模板為 8-9個核苷酸序列,人的端粒酶RNA(hTR)由450個核苷酸組。模板區為CUAACCCUAAC(5』-3』向.Shippen-Lentz(1990年)克隆了游仆蟲屬的端粒酶RNA序列,其中包括5`-CAAAACCCCAAA-3`模板序列。該模板亦與基端粒重複序列(TTTTGGGG)n以鹼基互補方式合成RNA序列。研究還認為,端粒酶RNA中的模板每次與1.5(TTTTGGGG)重複序列互補,然後通過模板的滑動,再進行下一次合成。

端粒結合蛋白質

在端粒結合蛋白質方面,早在1986年Gottschling等即已鑒定了尖毛蟲屬(Oxytricha)的相對分子質量為55000和26000的端粒結事蛋白質,該蛋白質特異識識和結合尖毛蟲屬的大核白質PAP1(repressor activator protein1)是參與端粒長度調節的一個必須因子,一個RAP1分子平均與18個端粒DNA序列結全,負反饋調節端粒長度。在克隆鑒定了酵母等的端粒酶蛋白質部分的催化亞基的編碼基因后,人端粒酶蛋白質部分的催化亞基編碼基因也已經被克隆鑒定,命名為hTERT(human Telomerase Reverse Transcriptase)基因。該基因含有一個端粒酶特異基序(telomerase-specific motif),翻譯48個氨基酸的蛋白質序列。hTR和hTERT基因的對照表達研究顯示,hTR基因可在增殖力強制胎兒細胞---非永生化的(mortal)細胞中表達,而hTERT基因僅在腫瘤細胞---永生化的(immortal)細胞中表達。因此,hTERT基因更顯示出腫瘤特異的診斷和治療潛在應用價值。
另外,人乳頭狀病毒( HPV) 能引發人的子宮頸癌。HPV 病毒基因組中的癌基因E6,在腫瘤發生中起要作用,它是第一個被發現可以激活端粒酶的癌基因。該基因的表達產物,能在轉錄后水平調節MYC 的表達,隨後再由MYC 激活端粒酶。最近又發現人體內的雌激素(estrogen),能與TERT 基因啟動子區-2677 位的一個不完全迴文結構結合,直接調節TERT 基因活性。另外雌二醇也可通過激活myc 基因的表達,間接促進TERT 基因的表達,提高端粒酶的活性。

7最新研究

傑克·紹斯塔克
瑞典卡羅林斯卡醫學院10月5日宣布,將2009年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國科學家伊麗莎白·布萊克本、卡蘿爾·格雷德和傑克·紹斯塔克,以表彰他們「發現端粒和端粒酶是如何保護染色體的」。最近的比較研究發現很多端粒蛋白結構很相似,功能也很接近.總而言之,隨著研究的不斷深入,端粒結合蛋白結構與端粒序列結合的特性和功能將逐漸被發現闡明。羅林斯卡醫學院發布的新聞公報說,這三位科學家的發現「解決了一個生物學的重要課題,即染色體在細胞分裂的過程中是怎樣實現完全複製的,同時還能受到保護不至於發生降解。」

8端粒酶與結直腸腫瘤的關係

端粒酶的活性與結直腸腫瘤的發生及其機制,結直腸腫瘤細胞分裂較快,端粒酶的活性就高;而細胞分裂較慢的腫瘤組織,端粒酶的活性就低。正常人體內存在著抑制細胞無限增殖的複雜機制:一是細胞周期性控制;二是隨著每次細胞分裂而發生端粒進行性縮短所引起的細胞凋亡或程序性死亡。端粒酶活性的強弱與結直腸腫瘤細胞在積液中的生存時間呈正相關。端粒酶的活性是結直腸癌的早期診斷、預后判斷的重要指標。從大便脫落細胞中檢測端粒酶活性可作為結直腸癌的一種無創的早期診斷方法。邢台市第四醫院通過聚合酶鏈端粒重複擴增(PCR TRAP)銀染技術可檢測端粒酶活性。

9 藥物刺激 成功令端粒酶逆轉錄酶恢復生機

北京時間2010年11月30日消息
科學家通過一項最新研究,已經揭開永遠年輕的奧秘,這為研製出「永葆青春」的藥物鋪平了道路。有了這種靈丹妙藥,人們就能更長壽、更健康、不會受到老年痴呆症和心臟病的困擾,皮膚和頭髮會像年輕時一樣光澤亮麗。這種藥物或許還能令男性和女性在高齡以前一直能夠自然生育小孩。增加健康生活的時間可以大大減少衛生服務成本、減輕家人照顧體弱多病的親戚的負擔。
這項研究是由美國哈佛大學的腫瘤醫生羅納德·德賓霍進行的,科研成果發表在《自然》雜誌上。他通過老鼠試驗,第一次成功逆轉了衰老過程。
在進行試驗以前,這些動物的皮膚、大腦、內臟和其他器官與80歲老人的類似。給它們服用可以打開一種關鍵性酶的藥物僅2個月後,這些動物長出大量新細胞,它們幾乎是經過徹底更新,已經返老還童了。更令人吃驚的是,公鼠竟能令母鼠再度懷孕,養育大量後代。
德賓霍說:「這就如同一個40歲的人看起來像80歲,經過逆轉后使他達到50歲的水平。到2025年我們將有12億年齡超過60歲的老人,這個年齡段的人開始易患癌症、老年痴呆症和心血管疾病。我們即將面臨繁重的社會負擔。這項試驗是我們首次成功逆轉衰老過程。這說明有一個逆轉衰老器官的要點是我們以前從沒意識到的。」
這項重大突破主要著眼於端粒結構。這些是覆蓋在染色體末端,防止它們受損的微型生物鐘。隨著時間推移,端粒變得越來越短,這增加了患老年痴呆症等老年疾病的風險。等到它們變得太短,整個細胞就會死亡。端粒酶逆轉錄酶能再造端粒,但是身體往往會把這種酶關掉。
德賓霍通過特殊方法使老鼠提前衰老,以模擬人類的衰老過程,然後利用藥物刺激,成功令端粒酶逆轉錄酶重新恢復生機。他希望這一技術能終止或放慢衰老過程,發現它和逆轉它是件令人吃驚的事情。他認為,最終應該能研製出一種可以在人類身上產生相同效果的藥物。就拿中年人來說,這種藥物能延緩或防止他們患老年痴呆症、心臟病和糖尿病,甚至可延長壽命。
不過人們也要注意:高水平端粒酶逆轉錄酶可加速腫瘤生長,單憑一種藥物不可能清除所有衰老問題。德賓霍說:「衰老是由多種機制共同造成的。因此,雖然我們認為端粒非常重要,但是還有其他因素也在發揮重要作用。」美國哈佛大學的端粒專家史蒂文·亞坦迪博士稱這項研究「非常漂亮」,但是他警告說,一種抗衰老藥物最多只能逆轉10多年時間。
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