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糖尿病腎病是糖尿病微血管併發症之一,是糖尿病患者的重要死亡原因。隨著糖尿病治療的不斷改進,死於糖尿病急性併發症者已大為減少,患者的生命明顯地延長,然而糖尿病的各種慢性併發症,包括糖尿病腎病的發生率卻明顯增高。

1疾病簡介

廣義的糖尿病腎臟病變包括感染性病變和血管性病變。感染性病變有腎盂腎炎和腎乳頭壞死。血管性病變分微血管和大血管病變,大血管病變包括腎動脈硬化(累及主幹及分支)和腎小動脈硬化(累及人球和出球小動脈)。微血管病變是指腎小球硬化,分結節性、滲出性和瀰漫性三種,三者可單獨可合併存在,上述改變中,最典型的是結節性腎小球硬化。我們通常說的糖尿病腎病是腎小球硬化。

2發病率和自然病史

目前資料表明糖尿病腎病是成人慢性腎功能衰竭病因中最重要的單一因素。在美國每年進入血液透析的患者中,約50%為糖尿病腎病。1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)均可發生糖尿病腎病,T1DM患者的糖尿病腎病的發生率較高,為30%%–40%%。在T2DM患者中約有20%%發生糖尿病腎病。少數患者儘管病程已達20–25年,仍不發生糖尿病腎病,其原因不太清楚,可能與家族或遺傳因素有關,與血糖控制和血壓水平高低也有很大關係。
早期糖尿病腎病最重要的現象是尿白蛋白排出量稍高於正常人,稱微量白蛋白尿,尿白蛋白排出量為20–200μg//分鐘或30–300mg//24h或尿Alb/Cr30-300mg/g。
一旦出現臨床蛋白尿(尿蛋白>0.5g//24h),腎小球功能呈進行性不可逆轉地下降。美國Joslin臨床報告發生蛋白尿的平均病程為17年,出現蛋白尿后平均生存期為10年左右,6年內約25%%,10年內約50%%,15年內約75%%的患者發生終末期腎衰。

3發病機理

糖尿病腎病的發病機理如同其它糖尿病微血管併發症一樣尚未完全闡明,前面也已提到不是每個糖尿病患者都會發生糖尿病腎病,因此,人們主要尋找發生糖尿病腎病的危險因素,目前已知的危險因素簡述如下。
1. 腎血液動力學異常,在糖尿病腎病的發生中,腎血液動力學異常起著關鍵的作用,甚至可能是始動因素。另外,糖尿病患者伴有高血壓,高血壓會明顯地加快糖尿病腎病的發生和發展。
2. 糖化終產物形成,長期高血糖導致糖化終產物生成增多,糖化終產物能引起細胞外基質,如Ⅳ型膠原,層粘蛋白和玻璃體結合蛋白,發生質和量的改變,基質產生過多。在腎臟能使腎小球合成Ⅳ型膠原,內皮、系膜和平滑肌細胞增殖。
3. 遺傳因素,有人發現患糖尿病腎病的T1DM同胞一旦患糖尿病,則糖尿病腎病的發生率明顯增高。有原發性高血壓家族史的糖尿病患者發生腎病的危險性增大,有人發現高三倍,顯示糖尿病腎病家族聚集發病現象。而有的患者糖尿病病程很長也不出現糖尿病腎病,這也提示糖尿病腎病與遺傳有一定關係。綜上所述,發生糖尿病腎病的機理較為複雜,有多種因素參與。

4病理改變

在糖尿病早期,腎臟體積增大,用超聲波或靜脈腎盂造影檢查顯示腎臟體積比正常人大30%%左右,腎小球和腎小管均有不同程度的代償性增大。功能性改變主要為腎小球濾過率增高,比正常人高20%%-40%%,腎血漿流量和濾過分數也大多增加。在糖尿病控制不良時尿白蛋白排出量增多。大約在患病2-5年後用電鏡觀察可見到腎小球毛細管基底膜增厚,系膜區有基底膜基質沉積,出現毛細管襻摺疊和融合,毛細血管阻塞。在動物實驗證明這些早期改變在糖代謝正常后可防止或逆轉。在人類已有證據提示,血糖控制不良是發生糖尿病腎臟損害和臨床蛋白尿的重要原因。
在晚期,由於腎小球基底膜不斷增厚,出現腎小球透明變,腎小球硬化,一部分殘餘有功能的腎小球代償性增大,隨著腎單位的不斷破壞逐漸出現腎功不全。在顯微鏡下觀察到的特徵性病理改變為結節性腎小球硬化   (Kimmelstiel-Wilson s yndrome),結節呈圓形、橢圓形或錐形,直徑為20-200mμm,內含透明物質,PAS染色陽性。結節可累及數個腎小球。有時在某些腎小球可見到多個結節,腎小球塌陷。瀰漫性腎小球硬化程度一般較輕,出現較早,較常見,病程超過10年者,可見於90%%以上患者。病變範圍廣泛,血管系膜以至整個腎小球基底膜增厚,PAS染色陽性。電鏡檢查可發現血管系膜中有基膜樣物質,可以與結節性硬化同時存在,屬非特徵性改變,亦可見於其它類型腎病。滲出性腎小球硬化有二種表現,一種為囊內小滴,由球蛋白、粘多糖和白蛋白等物質積蓄在腎小球毛細血管外周,形成新月體,同時也可積蓄在球囊內,使囊腔呈紡錘狀,毛細血管襻陷閉。另一種為纖維蛋白樣帽,發生在腎小球血管襻的外周,染色呈強嗜伊紅性,呈半月狀或團塊狀。

5臨床表現

1. 腎小球濾過率增高,為最早出現的功能性改變。在新發病的T1DM和動物實驗證明,腎小球濾過率增高在確診糖尿病時即已存在,並且一直持續到出現蛋白尿。對T2DM患者腎小球濾過率的研究較少,近來一些文獻報道在診斷和控制不良的T2DM患者,腎小球濾過率也有一定程度的增高。我院的研究也證實了這一點,T2DM患者的腎小球濾過率比正常對照者高24.5%%%,分別為123.8ml//min//1.73M2和99.4ml//min1.73M2。
2. 蛋白尿,蛋白尿是糖尿病腎病最主要的表現。用放射免疫等敏感技術測定的正常人尿中白蛋白排出量為1.1-21.9μg//min。在糖尿病腎病初期表現為微量白蛋白尿(microalbuminuria),尿蛋白排出量在20-200μg//min(30-300mg//24h),為早期糖尿病腎病的主要特點,可預測糖尿病腎病的發展,並且與預后也有一定關係。隨著病情的發展,尿白蛋白排量逐漸增多,當尿白蛋白排出量超過200μg//min時,此時尿總蛋白排出量約為0.5g//24h,這時稱為臨床糖尿病腎病。大多數患者尿蛋白排出量<1g//24h,很少超過5g//24h。開始尿蛋白排出為間歇性,以後變為持續性。尿蛋白排出量越多,病情越嚴重,腎小球濾過率下降的速度越快。多數患者在出現持續性蛋白尿后5-20年發展為終末期腎功能衰竭。不少老年糖尿病患者診斷後不久可檢出尿蛋白,實際上這些患者確診糖尿病時已有較長病程。
3. 腎病綜合征,約10%%糖尿病腎病在病程的某一階段表現為腎病綜合征,尿蛋白>3g//24h,血清白蛋白降低,浮腫,高膽固醇血症。多數患者在較短期內進人腎功能不全,預后不良。
4. 高血壓,明顯高血壓是糖尿病腎病晚期的表現。然而縱向研究發現糖尿病患者在出現腎病之前,血壓已有升高的趨勢。高血壓又可加速腎病的發展,合併高血壓者常在更短時間內出現腎功能衰竭。而有效的降血壓治療可延緩腎病的發展,延長患者的生命。
5. 腎功能不全,臨床糖尿病腎病多發生在糖尿病病程15年之後,一旦出現明顯蛋白尿,腎小球濾過率就逐步而恆定地下降,平均每月下降約lml//min。5-20年後進入終末期腎功能不全。年輕患者多死於尿毒症。老年患者主要死於冠心病,心肌梗塞,死於尿毒症者只佔1//4左右。
6. 其他,出現臨床糖尿病腎病,表示糖尿病已發展到晚期,此時其它糖尿病併發症也很常見。如95%%以上合併有糖尿病視網膜病變,部分患者因此而失明。心血管病變和神經病變也較嚴重。

6疾病分期

臨床上一般把糖尿病腎病分為早期和臨床糖尿病腎病二期。分期的主要依據是尿白蛋白排出量多少,早期就是微量白蛋白尿期,臨床糖尿病腎病為明顯白蛋白尿期。近年來根據對T1DM患者的長期研究和隨訪觀察,對T1DM腎病的整個發生髮展過程有了較全面的了解,對腎病做了詳細的分期,各期的特點見下述。對T2DM患者,由於常常不能確定發病時間,以及缺乏長期隨訪資料,沒有細的分期,現在也參考T1DM的分期法。
I期,為T1DM確診時腎小球高濾過和肥厚增大。腎小球和腎臟體積增大是突出的表現。有一過性微量白蛋白尿,用胰島素治療后可以消失。腎小球濾過率是高的,治療后可以降低,但往往不能恢復正常,如果T1DM發病在青春期前,則這一階段持續時間較長。
Ⅱ期,有腎臟損害,但無臨床徵象。此期出現在糖尿病發病後二年,有些患者在這一階段持續很多年,甚至終身。腎小球基底膜通常增厚,系膜區常常增生。糖尿病控制不佳(常為酮症)和運動時可出現微量白蛋白尿,系可逆性。腎小球濾過率依然明顯增加。血壓正常。
Ⅲ期,是糖尿病腎病的「高危期」,典型者是在患糖尿病10-15年以後。微量白蛋白尿不斷加重。腎小球濾過率仍然是增高的。血壓開始增高。縱向研究顯示抗高血壓治療可以明顯改善微量白蛋白尿。這一階段用胰島素泵治療或作強化治療可在血糖明顯改善後,尿白蛋白排出量減少或穩定不變。而常規治療者易發展到明顯的腎病階段。
Ⅳ期,病程在15-25年以上,約40%%的T1DM患者發展到這一階段。病理上出現典型的改變,而診斷主要依據臨床表現,尿蛋白排出量增多(>0.5g//24h),大多數患者出現高血壓,腎小球濾過率開始下降。有效的抗高血壓治療可減慢腎小球濾過率下降的速率。
V期,為終末期腎衰,特點是普遍的腎小球毛細血管閉塞,伴有腎小球玻璃樣變,腎小球濾過率已很低,氮質瀦留,高血壓明顯。
並不是每個T1DM 患者均會經過上述5個階段,相反有大多數患者只停留在開始二個階段,病程20-30年後仍無明顯腎臟損害。但是一旦發展到Ⅲ期即微量白蛋白尿階段,則很有可能繼續向Ⅳ期發展,出現典型的糖尿病腎病表現。治療上應力圖使病情停留在Ⅲ期,一旦到了Ⅳ期,病程呈不可逆,絕大多數患者會進入終末期腎衰。

7診斷鑒別

診斷臨床糖尿病腎病(即Ⅳ期)的主要依據是蛋白尿,如能除外泌尿系感染,糖尿病酮症酸中毒,心力衰竭,腎小球腎炎等因素,基本上可以診斷糖尿病腎病。
在年輕患者,病程10年以上,24小時尿蛋白>0.5g,則糖尿病腎病的可能性很大。在典型患者,蛋白尿的發展是緩慢的。開始是間歇性的,然後逐步變為持續性,排出量不斷增加。如果同時存在糖尿病視網膜病變,基本上可以除外其它原因的蛋白尿。有人研究發現T1DM同時伴有蛋白尿和視網膜病變,則94%%是糖尿病腎病。而腎活檢只在不典型者施行,例如蛋白尿和腎功能下降速度呈快速發展,T1DM病程不到10年,或病史、實驗室檢查提示還有其它疾病的可能性。但在T2DM,尤其是不伴有視網膜病變者,則其它腎臟疾病的可能性在25%%以上,此時,腎臟活檢成為一個重要的診斷方法。
臨床糖尿病腎病已是晚期表現,病情已不可逆。近年來的研究特別注意檢出早期糖尿病腎病即微量白蛋白尿,在這一期進行及時有效的治療,可使病情穩定甚至逆轉,避免發展到臨床糖尿病腎病。微量白蛋白尿用常規方法不能檢出,需用放射免疫、酶聯分析等敏感技術。收集休息時尿的數據比較可靠。6個月內做3次,如果有2次數值在20-200μg//min則可確定。收集晨次尿測定白蛋白/肌酐比值更為方便實用,正常範圍為<30mg/g,30-300mg/g為微量白蛋白尿,>300mg/g為大量白蛋白尿。糖尿病控制不良,運動量大,伴有高血壓,泌尿系感染,其它腎臟疾病也可能出現微量白蛋白尿,需注意除外。

8疾病治療

糖尿病腎病尚無特效療法。處理原則為:①嚴格控制血糖,儘可能使血糖接近正常水平,防止和延緩發生糖尿病腎病;②延緩腎功能減退的速率;③透析治療和腎移植。
1. 嚴格控制血糖,在出現臨床糖尿病腎病之前,也就是在糖尿病早期,用胰島素泵或多次皮下注射胰島素嚴格控制糖尿病,使血糖保持基本正常,可以延緩甚至防止糖尿病腎病的發生和發展,降低增高的腎小球濾過率和改善微量白蛋白尿。對其他併發症也有益處。據DCCT的研究,T1DM用胰島素強化治療,糖尿病腎病發生的危險性減少35%%-55%%。已發展到臨床糖尿病腎病,有明顯的蛋白尿,控制血糖對其病情的發展幫助較小。出現臨床糖尿病腎病後降糖藥物一般應改用胰島素。
2. 控制高血壓,高血壓會促進腎功能衰竭的發展,有效的降壓治療可以減慢腎小球濾過率下降的速率,減少尿白蛋白排出量。血管緊張素轉換酶抑製劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可作為首選藥物,常需要聯合其他降壓藥。其它降壓藥如鈣拮抗劑,利尿劑,β受體阻滯劑,甲基多巴,可樂寧等也有效。糖尿病患者的血壓≥130//80mmHg就應該用降壓藥,應控制在130//80mmHg以下。用降壓藥物治療時,相對健康的腎小球由於腎小球毛細血管壓力下降而繼續存活,而已經破壞的腎小球很快完全阻塞,水分不能濾過,蛋白也不能漏出。有人觀察到血壓從160//95mmHg降到135//85-mmHg時,尿蛋白排出量明顯減少,腎小球濾過率下降速度從lml//min·月降到0.35ml//min·月。糖尿病腎病患者的生存期也明顯延長,降壓治療前10年累計死亡率為50%%-70%%,治療后降到18%%。降壓治療對糖尿病的視網膜病變也有益處。
3. 限制蛋白質攝人,適當減少飲食中蛋白質數量(0.8//kg·d)可以減低腎小球內壓力,減輕高濾過和減少蛋白尿。相反,給高蛋白飲食會加重腎小球組織學病變。已經出現腎功能不全者更應限制蛋白質的攝人,並應食用含必需氨基酸高的蛋白質。
4. 透析治療和腎移植,一旦出現腎功能衰竭,透析治療和腎移植是唯一有效的辦法。腎移植是治療糖尿病尿毒症最好的辦法,優於透析治療。年齡>65歲的患者移植效果差。
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