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糖尿病視網膜病變

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糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)最常見、最嚴重的併發症之一,也是成年人低視力和盲的主要原因。DR發病機制迄今尚未完全闡明,且無有效的治癒方法,早期發現、早期治療對延緩其進展至關重要,可使絕大多數患者保存有用的視力。

1疾病簡介

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy。DR)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)最常見、最嚴重的併發症之一,也是成年人低視力和盲的主要原因,它嚴重影響著全球成千上萬人的生活質量。目前中國糖尿病確診患者超過9000萬,隱性患者近1.5億人。糖尿病病史10年患者中,DR的發病率為50%;超過20年,DR的患病率幾乎為100%。據美國Wisconsin糖尿病性視網膜病變流行病學研究(Epidemiologic Study of Diabetic Reti.nopathy,wEsDR)資料,I型糖尿病患者中(<30歲,一經發現即用胰島素治療),病史在5年內DR的發生率為13%,病史在10~15年者則高達90%,其中25%為增生性DR(PDR)。II型糖尿病患者(≥30歲)中,病史在5年內,需用胰島素治療者DR的患病率為40%,不用胰島素者為24%,其中只有2%的患者為PDR;病史在10~19年,用胰島素治療者DR的患病率為84%,不用胰島素治療者為53%;病史超過25年,PDR的患病率為25%。糖尿病性黃斑水腫(DME)發生率在兩型區別不大,均為18%~20%。
DR發病機制迄今尚未完全闡明,且無有效的治癒方法,早期發現、早期治療對延緩其進展至關重要,可使絕大多數患者保存有用的視力。近年來,隨著中國人民生活水平不斷改善和壽命的提高,DR也呈快速上升的趨勢,如何降低DR致盲率已成為世界各國面臨的一個重要的社會公共衛生問題。

2發病原因

DR的發生、發展與多方面因素有關,主要與糖尿病病程、血糖、血壓等全身因素及眼壓、屈光等眼部因素相關。
血糖
血糖控制指標包括空腹血糖、餐后2小時血糖和糖化血紅蛋白(HbAlC)三項指標,其理想值分別為4.4~4.6mmol/L,4.4~8.0 mmol/L,<6.25%,其中血糖水平是反映血糖控制質量的一個瞬時指標,而糖化血紅蛋白是血紅蛋白被糖基化后的產物,是反映長期血糖控制質量的平均指標,因此HbAlC作為糖尿病控制指標意義更大。糖化血紅蛋白每降低l%,2型糖尿病患者發生DR的危險會降低35%。糖尿病患者控制高血糖,減少血糖波動,均可明顯減少2型糖尿病併發DR的風險。
血脂
糖尿病患者常出現脂質代謝紊亂,主要是其絕對或相對胰島素不足,直接影響體內葡萄糖和脂肪的正常代謝,過高的血糖不能進人正常分解代謝,導致糖一脂轉化。糖尿病患者脂代謝的異常隨視網膜病變嚴重程度的增加而加重。脂代謝異常可增加血液黏滯度導致微循環異常,加重視網膜的滲出和水腫,參與DR的黃斑病變。
微量元素鎂
近幾年的研究表明微量元素量的改變影響DR的發展,目前普遍認為血清鎂的減低是影響DR發展的因素之一。糖尿病患者由於飲食控制和滲透性利尿導致不同程度的鎂缺乏,導致低鎂血症,低鎂可引起胰島素抵抗,加重糖代謝紊亂促成DR。
妊娠
妊娠對視網膜病變的影響仍存在著一定爭論,多數認為妊娠是糖尿病婦女DR發生、發展的危險因素。妊娠對DR的影響主要取決於兩方面,首先,妊娠前視網膜病變的情況,原有DR的嚴重程度是妊娠期DR進展情況的首要決定因素。妊娠前未出現視網膜病變的糖尿病妊娠期婦女,12%會出現以微血管瘤為特徵的輕度改變且產後得以恢復;非增生性視網膜病變妊娠期惡化較少,多能順利渡過妊娠期,且在產後6個月病變開始恢復;嚴重的增生期DR在妊娠期約50%以上可發生惡化。其次,妊娠本身可促進病情發展,加重視網膜病變。由於妊娠期婦女全身血管系統、激素分泌的變化,會促使正常妊娠期婦女發生糖尿病,也會對糖尿病妊娠期婦女產生很大影響,且隨著妊娠月份的增加影響逐漸加重。在妊娠20~28周時,DR會明顯加速發展,微血管瘤大量增加,出血、軟性滲出,少部分患者出現新生血管,分娩后6個月內逐漸消退。
影響糖尿病視網膜病變的眼部因素
1. 屈光不正
高度近視是否對DR有一種保護因素,目前還不能確定,多數學者認為高度近視可抑制DR發展。關於高度近視的這種保護性作用的確切機制目前還不甚清楚,存在兩種可能的解釋,一種是高度近視致后鞏膜葡萄腫,視網膜厚度隨眼軸長度增加而變薄,視網膜、脈絡膜血管破壞,視網膜血流量減少,阻止形成高灌注水平,減少視網膜大量糖元的堆積,使病變發生的危險性減低;另一種可能是高度近視相對較薄的視網膜得以從脈絡膜吸取更多的氧所致,具體還有待進一步研究。
2. 眼壓、眼灌注壓
DR的發生髮展除受屈光影響外還受眼壓、眼灌注壓的影響,這兩者是影響視網膜血流的物理因素,眼壓下降時會使眼灌注壓升高,視網膜的高灌注狀態可能是誘發和加重DR的因素之一。多元相關分析得出視網膜灌注壓與DR呈正相關,眼內壓與DR呈負相關。在DR發生的極早期階段,FFA尚未出現明顯病變時,即出現視網膜高灌注狀態,可能與血糖升高后視網膜血管的自動調節有關,有研究表明灌注壓每升高lOmmHg,發生DR的危險性增加2.13%。高灌注加重DR的原因目前還不是很明確,推測可能是由於高灌注產生的物理衝擊和大量糖元堆積,高糖代謝對視網膜造成生物化學性損傷所致。
3. 眼部手術
研究顯示已存在DR的患者,尚未進行適時的視網膜激光治療者,在經歷白內障手術后,DR會加速進展,同時虹膜新生血管形成增加。白內障超聲乳化聯合玻璃體切除術與後路晶狀體切除聯合玻璃體切除術組進行比較,後者虹膜新生血管(NVI)的發生率為14.3%,大於前者的1.8%,兩組差異有統計學意義,原因可能是后囊膜本身具有抑制新生血管形成的作用,完整的后囊膜可阻擋血管生成因子的作用。后囊膜不完整時,視網膜產生的血管生成因子可直接作用於虹膜睫狀體,誘發NVI。因此,對糖尿病患者進行白內障手術時應慎重選擇,採取預防措施以減緩病情的進程。
目前對DR的病理變化及相關全身病因、眼部因素的研究已有很大的進展,DR的發生是多方面因素共同參與的結果。因此對糖尿病患者,除應注意有效控制血糖外,還應積極改善全身及局部條件。

3發病機制

1.毛細血管基底膜增厚:電鏡下觀察到糖尿病患者和糖尿病動物模型的眼底微血管廣泛的基底膜增厚(基底膜還可表現為硬幹酪樣空泡形成和膠原纖維沉積)其確切的生化機制不明,可能與山梨醇代謝異常有關。
2.微血管壁周細胞喪失及微血管瘤形成:周細胞喪失的機制尚不清楚,可能與山梨醇代謝有關。周細胞喪失導致微血管瘤形成的可能解釋,一是周細胞抗增生作用減弱或喪失,導致血管內皮細胞增生移行,形成微血管瘤;二是由於周細胞具有大血管平滑肌細胞樣作用(收縮性),其產生的張力可對抗血流產生的透壁壓力。而周細胞喪失,其產生的張力減弱,在薄弱部位引起局灶性微血管擴張,微血管瘤形成。
3.毛細血管無細胞化:指毛細血管的所有細胞元素的喪失,為非特異性改變,可發生於許多視網膜血管性疾病,機制不明,可能多種機制參與其發生。無細胞化導致毛細血管功能喪失、閉塞。
4.血一視網膜屏障破壞:血-視網膜屏障的破壞在糖尿病的早期甚至在臨床上能觀察到視網膜病變之前即可出現。其可能的解釋是內皮細胞緊密連接(封閉小帶)開放以及內皮細胞窗形成。研究發現,細胞吞飲作用增強使血管滲透性增加是血.視網膜屏障破壞的另一原因;DR的白細胞趨化因子及細胞間黏附分子ICAM表達增加,視網膜白細胞淤滯、黏附、活化后產生毒性的超氧自由基和蛋白分解酶,導致視網膜毛細血管內皮細胞功能受損,血-視網膜屏障破壞。
5.新生血管形成:上述病理變化導致視網膜缺血缺氧,產生釋放血管生長因子(VEGF、bFGF等),形成新生血管。

4臨床表現

體征
1.眼底鏡下非增生性DR(NPDR)可見微動脈瘤,視網膜內點狀、斑片狀出血,視網膜水腫,硬性滲出,視網膜靜脈擴張、出血,視網膜內微血管異常(intraretinal microvascular abnormalities,IRMA),神經纖維層梗塞(棉絨斑),小動脈異常,局部毛細血管無灌注(此為新生血管的發生基礎),以上病變均不超出內界膜。
2.如果進一步發展可出現視網膜新生血管,新生血管的出現是增生性DR的標誌。纖維繼續增生並突破內界膜進入玻璃體腔,則導致玻璃體積血,牽拉性視網膜脫離,黃斑移位,視網膜裂孔形成。
臨床診斷
病史:詢問既往有無糖尿病史,對於否認而懷疑有糖尿病者,應詢問近期有無多飲、多尿、體重下降。
臨床表現:如上所述,主要為視力下降,早期可無眼部表現。
眼部檢查:包括上述裂隙燈或聯合三面鏡、眼底鏡檢查(通常需散瞳)、FFA,必要時行超聲波、ERG、SLO檢查、眼壓、屈光狀態檢查。
實驗室診斷
定期檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂,若不能確診可查糖耐量試驗。
藥物治療
1.阿司匹林和抗凝藥物 阿司匹林在DR患者的治療倍受爭議。但DRS(Diabetic Retinopathy Study)臨床試驗表明,阿司匹林不會加快DR的發展和視力喪失、玻璃體出血的發生,並可使糖尿病患者心血管疾病的患病率和死亡率降低17%。最近研究表明,大劑量阿司匹林可抑制腫瘤壞死因子、核因子一KB和白細胞黏附分子的表達,從而減輕內皮細胞的損害和血一視網膜屏障的破壞。
2.醛糖還原酶抑製劑(ARI) ARI可減少視網膜及其他眼內組織山梨醇的負荷從而減少周細胞的破壞。
3.血管生長因子調節物 目前有VEGF阻滯劑Macugen、Lucentis,蛋白激酶C阻滯劑PKC412、ruboxistaurin mesylate(LY333531)等藥物。
4.其它
糖化終末產物抑製劑(AGE),糖皮質激素曲安奈德主要應用於DME,抗氧化劑維生素E,金屬蛋白酶組織抑製劑(TIMPS)primomaster,血管外基質調節物整合素,酶玻璃體溶解術(眼內注射纖維蛋白溶解酶及軟骨素酶)等。
手術治療
對於晚期PDR或出現嚴重併發症,玻璃體手術是減少視力喪失的有效方法。玻璃體手術的適應證包括:嚴重的玻璃體積血引起屈光間質混濁,視力下降持續數月,糖尿病視網膜病變玻璃體切割研究組(Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study,DRVS)推薦的手術時間為I型糖尿病3個月,II型糖尿病6個月;累及黃斑的牽引性視網膜脫離或伴孔源性視網膜脫離;黃斑前膜或黃斑異位;光凝治療無效的嚴重的視網膜新生血管和纖維增生;緻密的黃斑前出血;DME伴后極部玻璃體牽引;不能控制的血影細胞性/溶血性青光眼;出現虹膜/房角新生血管伴屈光間質混濁,無法激光治療。

5併發症

包括玻璃體積血、牽引性視網膜脫離或伴孔源性視網膜脫離、黃斑前膜或黃斑異位、增生性玻璃體視網膜病變、新生血管性青光眼、血影細胞/溶血性青光眼。

6隨訪

美國糖尿病協會(ADA)和美國眼科學會(AAO)推薦的糖尿患者隨訪時間:
(1)未出現視網膜病變或僅有微血管瘤,每12個月散瞳檢查眼底。
(2)輕度/中度NPDR,若無DME每6~12個月散瞳檢查眼底;若有DME但未出現CSME每4~6個月散瞳檢查眼底;出現CSME每3~4個月散瞳檢查眼底。
(3)嚴重用}常嚴重NPDR,每3~4個月散瞳檢查眼底。
(4)PDR通常需行PRP,則按照激光術后隨訪原則。

7疾病預后和預防

DR的發生和發展非常複雜,與多種因素相關。雖然DR的發病機制至今尚未完全闡明,且尚無有效的治癒方法,但嚴格控制血糖,積極治療高血壓、高血脂、定期複查眼底,適時行激光光凝治療和玻璃體手術治療是防止或延緩其進展的有效手段,可以為絕大多數患者保存有用的視力。如果能夠得到早期適當的治療,五年內失明發生率下降90%。儘管如此,只有35%~50%的病人有定期檢查,錯失了激光療法的最佳時機,所以對糖尿病人的宣傳教育和篩查計劃的改善顯得非常必要。雖然現在對DR沒有徹底治癒的方法,但通過嚴格正規的內科治療,控制血糖和減少危險因素,可有效的降低或延緩糖尿病眼病的發生和發展。
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