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糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的一類甾體激素,具有調節糖、脂肪、和蛋白質的生物合成和代謝的作用,還具有抗炎作用,稱其為「糖皮質激素」是因為其調節糖類代謝的活性最早為人們所認識。可用於一般的抗生素或消炎藥所不及的病症,如SARS、敗血症等。

1 糖皮質激素 -概述

皮質醇(cortisol)化學結構,糖皮質激素地塞米松約束力更加有力糖皮質激素受體比皮質醇沒有。異同兩種結構糖皮質激素(Glucocorticoid),學名叫做「腎上腺皮質素」,由於可用於一般的抗生素或消炎藥所不及的病症,俗稱「美國仙丹」,是由腎上腺皮質分泌的一類甾體激素,具有調節糖、脂肪、和蛋白質的生物合成和代謝的作用,還具有抗炎作用,稱其為「糖皮質激素」是因為其調節糖類代謝的活性最早為人們所認識,目前糖皮質激素類藥物是臨床應用較多的一類藥物。 

糖皮質激素的基本結構特徵包括腎上腺皮質激素所具有的C3的羰基、Δ4和17β酮醇側鏈以及糖皮質激素獨有的17α-OH和11β-OH。

糖皮質激素為腎上腺激素的一種是臨床上最為常用的類固醇激素

糖皮質激素自1948年應用於皮膚病治療以來,改善了許多嚴重性皮膚病的預后,因此在皮膚科得到廣泛應用。

2 糖皮質激素 -適應症

糖皮質激素 糖皮質激素

1.治療原發性或繼發性腎上腺皮質功能減退症,主要應用生理劑量的氫化可的松或可的松作替代治療。

2.用於治療合成糖皮質激素所需酶系缺陷所致的各型腎上腺增生症(包括21-羥化酶缺陷,17-羥化酶缺陷,11-羥化酶缺陷等)。 

3.利用激素的抗炎、抗風濕、免疫抑制作用治療多種疾病。①自身免疫性疾病:如系統性紅斑狼瘡、血管炎、多肌炎、皮肌炎、Still病、Graves』眼病、自身免疫性溶血、血小板減少性紫癲、重症肌無力。②過敏性疾病,如嚴重支氣管哮喘、過敏性休克、血清病、特異反應性皮炎。③器官移植排異反應,如腎、肝、心、肺等組織移植。④炎症性疾患,如節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、炎性眼病。⑤血液病,如急性白血病、淋巴瘤。⑥其他:結節病、甲狀腺危象、亞急性非化膿性甲狀腺炎、敗血性休克、腦水腫、腎病綜合征、高鈣血症。

非典時期使用

臨床使用大劑量的糖皮質激素用於抗炎、抗過敏是因為糖皮質激素在免疫、炎細胞的激活、分化、趨化和產生免疫作用的過程中都有很強的抑制作用。

而SARS的致病機理除了病毒對肺組織的直接破壞外,還有類似病毒引起的自身免疫性損傷,這裡使用糖皮質激素的目的就是抑制這種損傷。但這是有很大風險的,需要嚴格掌握指征。因為抑制自身免疫損傷的同時,正常免疫反應也被抑制,有可能造成病毒肆虐,病情失控。

3 糖皮質激素 -發展歷史

自從1855年以來人們一直在研究腎上腺皮質激素的生理作用和臨床應用,1927年Rogoff和stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進行靜脈注射使之存活,證明了腎上腺皮質激素的存在,有人根據這個實驗推測,提取物的生物活性是由單個物質引起的,但後來人們從提取物中分離出來47種化合物,其中就包括內源性糖皮質激素氫化可的松和可的松。

早期的糖皮質激素類藥物均來自動物臟器的勻漿提取物,生產成本很高,後來隨著甾體化學和有機合成的發展,甾體激素的全合成實現,可以由最簡單的有機化合物合成任何一種甾體激素,但考慮到實際生產的成本,人們一般採用薯蕷皂苷苷元作為合成的起始物,薯蕷皂苷是從薯蕷科(Dioscoreaceae) 薯蕷屬(Dioscorea)植物如山藥、穿山龍等的塊根中提取出來的萜類化合物的糖苷,價格較低,薯蕷皂苷的使用大大降低了生產成本。

在合成氫化可的松的基礎上人們繼續研究糖皮質激素的結構優化,人們從一個腎癌患者的尿液中提取出一種具有16α-羥基的甾體化合物曲安西龍,發現它具有很好的糖皮質激素,同時又不像氫化可的松那樣會引起鈉瀦留。

通過對氫化可的松的體內代謝過程的研究,1958年人們又發現了具有更好穩定性更好抗炎活性和更低鈉瀦留的地塞米松。

在地塞米松的基礎上人們又通過像甾體母環上引入甲基、鹵素等結構,陸續開發出了倍他米松、倍氯米松、氟輕鬆等藥物。

4 糖皮質激素 -不良反應

糖皮質激素 糖皮質激素

糖皮質激素在應用生理劑量替代治療時無明顯不良反應,不良反應多發生在應用藥理劑量時,而且與療程、劑量、用藥種類、用法及給葯途徑等有密切關係。常見不良反應有以下幾類。 

1. 過敏反應 靜脈迅速給予大劑量可能發生全身性的過敏反應,包括面部、鼻粘膜、眼瞼腫脹,蕁麻疹,氣短,胸悶,喘鳴。

2.長程用藥可引起以下副作用:柯興(cushing』s)綜合征面容和體態(滿月臉、水牛背、向心性肥胖等)、體重增加、下肢浮腫、紫紋、易出血傾向、創口癒合不良、痤瘡、月經紊亂、肱或股骨頭缺血性壞死、骨質疏鬆或骨折(包括脊椎壓縮性骨折、長骨病理性骨折)、肌無力、肌萎縮、低血鉀綜合征、胃腸道刺激(噁心、嘔吐)、胰腺炎、消化性潰瘍或腸穿孔,兒童生長受到抑制、青光眼、白內障、良性顱內壓升高綜合征、糖耐量減退和糖尿病加重。

3.患者可出現精神癥狀:欣快感、激動、不安、譫妄、定向力障礙,也可表現為抑制。精神癥狀尤易發生於患慢性消耗性疾病的人及以往有過精神不正常者。在用量達每日強的松40mg或更多,用藥數日至二周即可出現。

4.併發感染為糖皮質激素的主要不良反應。以真菌、結核菌、葡萄球菌、變形桿菌、綠膿桿菌和各種皰疹病毒感染為主。多發生在中程或長程療法時,但亦可在短期用大劑量后出現。

5.下丘腦-垂體一腎上腺軸受到抑制,為激素治療的重要併發症,其發生與製劑、劑量、療程等因素有關。每日用強的松20mg以上,歷時3周以上,以及出現醫源性柯興綜合征時,應考慮腎上腺功能已受到抑制。

6.糖皮質激素停葯后綜合征可有以下各種不同的情況:①下丘腦-垂體-腎上腺功能減退。可表現為乏力、軟弱、食慾減退、噁心、嘔吐、血壓偏低等;②停葯后原來疾病已被控制的癥狀重新出現(反跳現象)。為了避免反跳現象,在長程激素治療后應緩慢地逐漸減量,並由原來的一日服用數次,改為每日上午服藥一次,或隔日上午服藥一次;③糖皮質激素停葯綜合征。有時患者在停葯后出現頭暈、昏厥傾向、腹痛或背痛、低熱、食慾減退、噁心、嘔吐、肌肉或關節疼痛、頭疼、乏力、軟弱,經仔細檢查如能排除腎上腺皮質功能減退和原來疾病的復燃,則可考慮為對糖皮質激素的依賴綜合征。

5 糖皮質激素 -注意事項

不宜用藥時期

1.妊娠期用藥:糖皮質激素可通過胎盤。人類使用藥理劑量的糖皮質激素可增加胎盤功能不全、新生兒體重減少或死胎的發生率。尚未證明對人類有致畸作用。妊娠時曾接受一定劑量的糖皮質激素者,所產的嬰兒需注意觀察是否出現腎上腺皮質功能減退的表現。 對早產兒,為避免呼吸窘迫綜合征,而在分娩前給母親使用地塞米松,以誘導早產兒肺表面活化蛋白的形成,由於僅短期應用,對幼兒的生長和發育未見有不良影響。

2.哺乳期用藥:生理劑量或低藥理劑量(每天可的松25mg或強的松5mg,或更少)對嬰兒一般無不良影響。但是,如乳母接受藥理性大劑量的糖皮質激素,則不應哺乳,由於糖皮質激素可由乳汁中排泄,對嬰兒造成不良影響,如生長受抑制、腎上腺皮質功能受抑制等。

3.小兒用藥:小兒如長期使用腎上腺皮質激素,需十分慎重,因激素可抑制患兒的生長和發育,如確有必要長期使用,應採用短效(如可的松)或中效製劑(如強的松),避免使用長效製劑(如地塞米松)。口服中效製劑隔日療法可減輕對生長的抑制作用。兒童或少年患者長程使用糖皮質激素必須密切觀察,患兒發生骨質疏鬆症、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內障的危險性都增加。

4.老年用藥:老年患者用糖皮質激素易發生高血壓。老年患者尤其是更年期后的女性應用糖皮質激素易發生骨質疏鬆。

感染

一方面,非生理性糖皮質激素對抗感染不利。生理劑量的腎上腺皮質激素可提高腎上腺皮質功能減退症患者對感染的抵抗力。非腎上腺皮質功能減退患者接受藥理劑量糖皮質激素后易發生感染,這是由於患者原有的疾病往往已削弱了細胞免疫及(或)體液免疫功能,長療程超生理劑量皮質類固醇使患者的炎性反應、細胞免疫、體液免疫功能減弱,由皮膚、粘膜等部位侵人的病原菌不能得到控制。在激素作用下,原來已被控制的感染可活動起來,最常見者為結核感染複發。但另一方面,在某些感染時應用激素可減輕組織的破壞、減少滲出、減輕感染中毒癥狀,但必須同時用有效的抗生素治療、密切觀察病情變化,在短期用藥后,即應迅速減量、停葯。

對診斷的干擾

①糖皮質激素可使血糖、血膽固醇和血脂肪酸、血鈉水平升高、使血鈣、血鉀下降;②對外周血象的影響為淋巴細胞、單核細胞及嗜酸、嗜鹼細胞數下降,多核白細胞和血小板增加,後者也可下降;⑥活性較強的糖皮質激素(如地塞米松)可使尿17-羥皮質類固醇和17酮類固醇下降;④長期大劑量服用糖皮質激素可使皮膚試驗結果呈假陰性,如結核菌素試驗、組織胞漿菌素試驗和過敏反應皮試等;⑤還可使甲狀腺131I攝取率下降,減弱促甲狀腺激素(TSH)對TSH釋放素(TRH)刺激的反應,使TRH興奮試驗結果呈假陽性。干擾促黃體生成素釋放素(LHRH)興奮試驗的結果;⑥使同位素腦和骨顯像減弱或稀疏。 

下列情況應慎用

心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、憩室炎、情緒不穩定和有精神病傾向、全身性真菌感染、青光眼、肝功能損害、眼單純性皰疹、高脂蛋白血症、高血壓、甲狀腺功能減退症(此時糖皮質激素作用增強)、重症肌無力、骨質疏鬆、胃潰瘍、胃炎或食管炎、腎功能損害或結石、結核病等。

以下情況不宜用糖皮質激素

嚴重的精神病史,活動性胃、十二指腸潰瘍,新近胃腸吻合術后,較重的骨質疏鬆,明顯的糖尿病,嚴重的高血壓,未能用抗菌藥物控制的病毒、細菌、黴菌感染。

隨訪檢查

長期應用糖皮質激素者,應定期檢查以下項目:①血糖、尿糖或糖耐量試驗,尤其是有糖尿病或糖尿病傾向者;②小兒應定期監測生長和發育情況;③眼科檢查,注意白內障、青光眼或眼部感染的發生;④血清電解質和大便隱血;⑤高血壓和骨質疏鬆的檢查,老年人尤應注意。

6 糖皮質激素 -藥物相互作用

1.非甾體消炎鎮痛葯可加強糖皮質激素的致潰瘍作用。
2.可增強對乙醯氨基酚的肝毒性。
3.氨魯米特(aminoglutethimide)能抑制腎上腺皮質功能,加速地塞米松的代謝,使其半哀期縮短2倍。
4.與兩性黴素B或碳酸酐酶抑製劑合用時,可加重低鉀血症,應注意血鉀和心臟功能變化.長期與碳酸酐酶抑製劑合用,易發生低血鈣和骨質疏鬆。
5.與蛋白質同化激素合用,可增加水腫的發生率,使痤瘡加重。
6.與制酸葯合用,可減少強的松或地塞米松的吸收。
7.與抗膽鹼能葯(如阿托品)長期合用,可致眼壓增高。
8.三環類抗抑鬱葯可使糖皮質激素引起的精神癥狀加重。
9.與降糖葯如胰島素合用時,因可使糖尿病患者血糖升高,應適當調整降糖藥劑量。
10.甲狀腺激素可使糖皮質激素的代謝清除率增加,故甲狀腺激素或抗甲狀腺葯與糖皮質激素合用時,應適當調整後者的劑量。
11.與避孕藥或雌激素製劑合用,可加強糖皮質激素的治療作用和不良反應。
12.與強心苷合用,可增加洋地黃毒性及心律紊亂的發生。
13.與排鉀利尿葯合用,可致嚴重低血鉀,並由於水鈉瀦留而減弱利尿葯的排鈉利尿作用。
14.與麻黃鹼合用,可增強糖皮質激素的代謝清除。
15.與免疫抑製劑合用,可增加感染的危險性,並可能誘發淋巴瘤或其他淋巴細胞增生性疾病。 ̄
16.糖皮質激素,尤其是強的松龍可增加異煙肼在肝臟代謝和排泄,降低異煙肼的血葯濃度和療效。
17.糖皮質激素可促進美西律在體內代謝,降低血葯濃度。
18.與水楊酸鹽合用,可減少血漿水楊酸鹽的濃度。
19.與生長激素合用,可抑制後者的促生長作用。

7 糖皮質激素 -給葯說明

1.腎上腺皮質功能減退症患者需終生服用生理替代劑量的腎上腺皮質激素,對未發生應激狀態的患者每日用氫化可的松20~30mg,或可的松25~37.5mg,根據患者的體重、工作強度適當增減。一日量的2/3在清晨服用,另1/3在下午服用。必要時可加用適量鹽皮質激素,注意不可過量,以免發生浮腫、高血壓。 對急性腎上腺皮質功能減退症或慢性患者,在發生嚴重應激狀況時需靜脈滴注氫化可的松,每日約200~300mg,同時,應採用相應的抗感染、抗休克等措施。

2.腎上腺酶系缺陷所致的腎上腺增生症,應長期使用生理劑量的糖皮質激素,以抑制ACTH的過度分泌,使過多的雄激素減少(21-羥化酶缺陷)。可用氫化可的松,於上午服用全日量的1/3傍晚服用2/3。如用地塞米松,可每日服用一次。

3.腎上腺以外的疾病,利用糖皮質激素的藥理作用,大致可分為以下三類情況。

急症:如過敏性休克、感染性休克、嚴重哮喘持續狀態、器官移植抗排斥反應,往往需靜脈給予大劑量糖皮質激素,每日數百以至1000mg,療程限於3~5天,必須同時應用有關的其他有效治療,如感染性休克應用有效抗生素,過敏性休克時用腎上腺素、抗組胺葯。

中程治療:對一些較嚴重的疾病,如腎病綜合征、狼瘡性腎炎、惡性浸潤性突眼,應採用藥理劑量的人工合成製劑,如每日口服強的松40~60mg,分次服用,奏效后減至維持量,療程為4~8周。用藥劑量和療程需根據病情的程度和治療效果而予以調整。

長程治療:慢性疾病,如類風濕性關節炎、血小板減少性紫癜、系統性紅斑狼瘡,應盡量採用其他治療方法,必要時用糖皮質激素,採用儘可能小的劑量,病情有好轉時即減量,宜每天上午服一次或隔日上午服一次中效製劑(如強的松),以儘可能減輕對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用。對於病情較重者,在隔天療法的不服激素日,可加用其他治療措施。

8 糖皮質激素 -用法和用量

1、 大劑量突擊療法,用於急症。如嚴重感染和休克。
2、 一般劑量長期療法,用於自身免疫性、過敏性病。
3、 小劑量替代療法。
4、 隔日療法。

9 糖皮質激素 -劑量換算

可的松25=氫化可的松20=強的松5=強的松龍5=甲強龍4=曲安西龍4=倍他米松0.8=地塞米松0.75=氯地米松0.5

10 糖皮質激素 -景況

目前糖皮質激素這個概念不僅包括具有上述特徵和活性的內源性物質,還包括很多經過結構優化的具有類似結構和活性的人工合成藥物,目前糖皮質激素類藥物是臨床應用較多的一類藥物。

糖皮質激素類藥物根據其血漿半衰期分短、中、長效三類。血漿半衰期是指藥物的血漿濃度下降一半的時間,其長短在多數情況下與血漿濃度無關,它反映藥物在體內的排泄、生物轉化及儲存的速度。生物半衰期是指藥物下降一半的時間。一般講血漿半衰期和生物半衰期呈正相關關係。短效激素包括:氫化可的松、可的松。中效激素包括:強的松、強的松龍、甲基強的松龍、去炎松。長效激素包括:地塞米松、倍他米松等葯。

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