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納豆激酶(nattokinase簡稱NK)是一種枯草桿菌蛋白激酶,是在納豆發酵過程中由納豆枯草桿菌(Bacillus subtilisl natto)產生的一種絲氨酸蛋白酶。具有溶解血栓,降低血粘度,改善血液循環,軟化和增加血管彈性等作用。1980年在納豆中被發現,由275個氨基酸按照固定排列方式組成,分子量是27724,有分解血栓的獨特功能,活性效果用固有單位Fu表示。

1概述

納豆激酶的發現來自著名的"兩點半實驗"
須見洋行博士

  須見洋行博士

1980年的一天,從事溶解血栓藥物研究工作的日本心腦血管專家須見洋行博士,他突然想起納豆不是纖維蛋白髮酵的嗎?而血栓最頑固的部分就是纖維蛋白,於是,下午兩點半時,須見洋行博士把納豆中提取的物質加入到人工血栓中。
原本準備第二天看結果的,但5點半的時候,一次偶然的察看,奇迹發生了,血栓居然溶解了2厘米,而平常用尿激酶做溶血栓的實驗溶解2厘米需要近兩天的時間,也就是說納豆發酵物溶解血栓的速度是尿激酶的19倍之多。於是,就將納豆的這種強力溶栓物命名為納豆激酶Nattokinase,簡稱NK,這就是震驚世界的溶血栓藥物研究史上有名的「下午兩點半」實驗。
神奇之處
據小笠原博士介紹,從醫學的角度解析,納豆激酶溶栓機理是:納豆激酶通過刺激血管內皮細胞產生組織型纖溶酶原激活劑(t-PA),t-PA將纖溶酶原激活為纖溶酶,溶解纖維蛋白,直接溶解血栓;同時將人體內的尿激酶原激活為尿激酶,尿激酶與t-PA一同激活纖溶酶原,達到溶解血栓。
由此可見,納豆激酶在直接溶解已經形成血栓的同時,還能激活增強人體自身的溶栓能力,從而起到持久平穩的溶栓作用。而且,小笠原博士又說:「納豆激酶只溶解血栓的主體物質纖維蛋白,不水解血漿纖維蛋白原,所以不會引發出血的危險。」這一點是臨床溶栓藥劑所普遍缺失的。此外,進一步的臨床研究發現,納豆激酶還具有明顯的降血壓和抑制血小板凝集作用。
藥理作用

藥理特性論文截圖

藥理特性論文截圖
納豆激酶與其他溶栓藥物相比成本低、安全性好、分子量小、口服效果好、溶栓活性高、作用持續時間長等,有望被開發為一種市場競爭能力強的新型溶栓藥劑(附論文截圖)。
服用禁忌
  1. 嚴重腹瀉,嘔吐,消化不良者;
  2. 需要促凝藥物治療的病患。
  3. 皮膚、內臟器官出血、滲血者。
  4. 治療中使用大劑量溶栓藥物者。
  5. 支架術後人群遵醫囑。

注意事項

孕婦不推薦食用,手術前後2周暫停食用,以免影響傷口癒合。
  其它與血液凝集相關疾病,須先請教醫生後方可食用。
  若有大量出血,如血管破裂、意外事故等也應避免食用。
  如腦溢血患者須在癥狀發作期后3個月才適合食用。
  納豆激酶屬於功能性食品不能替代藥物。
  不受胃酸干擾,直達小腸吸收,體內作用時間8-12小時。
  低熱量,低蛋白,肥胖及腎病患者可安心食用。
  與藥物同食無抵觸且可降低藥物的不良反應。

2調控機制

同其它生物活性物質一樣,納豆激酶的分秘表達受多種因素的影響。W ong,S_L_| 等^ 的研究了與aprN同源性很好的基因aprE,結果表明基因的分秘表達受口 啟動子舫控制,他們利用s1按酸酶保護實驗分析法確定了該基因在體內外轉錄的起始位點,體外轉錄用 RNA 聚台酶(Eo),體內轉錄利用從T孢子細胞中分離得到的mRNA,基於轉錄啟動同腺苷有關,從而選擇了+t位點,這種方法被mRAN 序列分析所證實。結果表明,基因在體外轉錄有兩個啟動位點,之間被15個核苷酸隔開;體內轉錄也在這兩個位點或其附近。下游位點(P:)具有一個獨特的d」識別序列。Moran等人對該基因的d」啟動子和其它兩種枯草芽孢桿菌的d」啟動子怍了比較,比較了它們的保守鹼基序列,在一35區.P:啟動子的共有序列為5個鹼基;在一10區共有序列為8個鹼基.兩區之間被15個鹼基隔開。另外兩個鹼基區可能調節該基因的表達.一個是在啟動子上游35bp處的二分體對稱區,另外就是mRNA 上樁糖體結台位點,mRNA 上桉糖體結台位點序列為:pppAA.A—A—G一0 0 A_0 00 U。
此外.在納豆激酶基因的105-336bp處編碼了一段有77個氨基酸的蛋白肽(pmpeptide),其有可能參與調節納豆激酶的活性。納豆激酶的表達同其它枯草桿菌蛋白酶一樣受葡萄糖阻遏和被許多SpoO 孢子形成突變株阻斷,另外Cat A、hpr、Scoe突變株位點可以提高其表達。

3分解血栓

1、直接血栓、分解血栓
2、活化尿激酶的前驅物使其轉為具有活性的尿激酶,以作用血栓分解酵素(酶)。
3、增加組織胞漿素原活化劑的量,間接達到分解血栓目的。

4理化特性

納豆激酶與其他酵素一樣,有其物理、化學上的特性:
1、分子量在20,000-30,000之間有275個胺基酸。
2、等電點(Pi)為0.6±0.3(svensson卡瓦姆法)。
3、安定性:ph6-12溫度60°仍安定。

5分子改造

納豆激酶對纖維蛋白有高度的親和性,能夠直接作用於交聯的纖維蛋白,應用后引起全身出血的傾向小,納豆激酶能否成為新一代的溶栓製劑主要取決於納豆激酶功能的提高,如延長半衰期、提高酶活力和熱穩定性等。由於人們對納豆激酶分子的結構已很清楚,並且已能熟練操作納豆激酶基因.針對納豆激酶 的缺點,可有目的地進行納豆激酶分子的改造研究, Hirc~Jfi T 等人採用定點突變使GIC 和變為Cys6 C 突變株,再使用 計算機分析,找到台適的雙硫鍵位點,雙硫鍵的引A ,提高了酶的耐熱性,而不改變其催化性能.Cys6 /Cy 突變株的半衰期是野生型的2~3倍;引入雙硫鍵后,熱穩定性提高了45℃; Takagi H等人採用定點突變的方法,改變括性中心Asp3 附近的1Ie ,然後將突變基因轉入E.coli中表達,獲得了較高的酶活力,其催化效率是野生型的2~6倍,作為對照,他們在IIe位點引入了8種不同的氨基酸殘基(Cys,Ser,Thr,Gly,Ala,Val,Leu,Phe),結果發現只有Var 和Leu 突變株表現出酶活力增加,其中Leu 突變株的酶活力顯著增加,其它六種突變株的酶活力均明顯下降,這表明在31位點的側鏈氨基酸對納豆激酶活力的表現是非常重要的,並且酶活力表現的水平依賴於側鏈基團的結構。

6主要功能

納豆激酶的一個顯著功能便是具有溶解血栓的作用.Mimugu F 等人用血凝塊溶解分析法涮定了納豆激酶的纖溶活性,將之同Plasmin 比較,發現納豆激酶 的纖溶活性是Plasmin的4倍;MiLsugu.F。將納豆激酶通過靜脈注射到經化學誘導台成的血栓模型時,發現有明顯的血栓溶解,並且顯示出比纖溶酶和彈性蛋白酶更高的纖溶能力。上述研究表明納豆激酶 無論是在體外還是在體內,都表現出強的纖溶活性 納豆激酶 同時可激活體內的纖維蛋白溶酶原,從而使內源性纖溶酶的量有所增加。另外.健康人口服納豆激酶之後,出現以下效果:
① 明顯地縮短了尤球蛋白的溶解時間(ELT);
② 血漿中的纖溶活性提高;
③ 血漿中t-PA量有所增加。由於NK 的安全性,穩定性和良好的溶解血栓的作用,其有可能作為口服試劑用於血栓治療。
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