評論(0

細胞信號傳導

標籤:化學

胞信號傳導通路-1. 信息傳導通路的基本組成   
人體細胞之間的信息轉導可通過相鄰細胞的直接接觸來實現,但更重要的也是更為普遍的則是通過細胞分泌各種化學物質來調節自身和其他細胞的代謝和功能,因此在人體中,信息傳導通路通常是由分泌釋放信息物質的特定細胞、信息物質(包含細胞間與細胞內的信息物質和運載體、運輸路徑等)以及靶細胞(包含特異受體等)等構成。
傳導通路示意圖
細胞信號傳導通路-2. 信號轉導的基本步驟
信號轉導通常包括以下步驟:特定的細胞釋放信息物質→信息物質經擴散或血循環到達靶細胞→與靶細胞的受體特異性結合→受體對信號進行轉換並啟動細胞內信使系統→靶細胞產生生物學效應【1】。通過這一系列的過程,生物體對外界刺激作出反應。
細胞信號傳導通路-3. 信息物質及其分類
信息物質可分為細胞間信息物質與細胞內信息分子。
凡由細胞分泌的調節靶細胞生命活動的化學物質統稱為細胞間信息物質,即第一信使,按照細胞分泌信息物質的方式又可將細胞間信息物質分為神經遞質、內分泌激素、局部化學介質和氣體信號分子。在細胞內傳遞細胞調控信號的化學物質稱為細胞內信息物質,其組成多樣化。通常將Ca2+、cAMP、cGMP、DAG、IP3、Cer、花生四烯酸及其代謝物等這類在細胞內傳遞信息的小分子化合物稱為第二信使。責細胞核內外信息傳遞的物質稱為第三信使,能與靶基因特異序列結合,發揮著轉錄因子或轉錄調節因子的作用。
研究發現一些信息物質能與位於分泌細胞自身的受體結合而起調節作用,稱為自分泌信號。如肝癌細胞能分泌多種血管生成因子,其中VEGF是目前發現的刺激腫瘤血管形成最重要的促進因子,研究表示,腫瘤細胞分泌的VEGF除選擇性作用於腫瘤血管內皮細胞上的特異性VEGF受體(Flt-1和KDR),通過酪氨酸激酶介導的信號轉導,調控內皮細胞分化和血管形成外,腫瘤細胞自身也有VEGF受體的表達,而且針對VEGF及其受體的干預措施可以改變這些腫瘤細胞的體外增殖活性和其他生物學特徵,這些研究表示腫瘤中存在VEGF的自分泌機制【2】。自分泌所產生的信息物質也具有其獨特而重要的生理功能。
細胞信號傳導通路-4. 受體分類及與受體相關的信息轉導途徑    
受體是細胞膜上或細胞內能識別生物活性分子並與之結合的成分,他能把識別和接受的信號正確無誤地放大並傳遞到細胞內部,進而引起生物學效應。 存在於細胞質膜上的受體稱為膜受體,化學本質絕大部分是糖鑲嵌蛋白;位於胞液和細胞核中的受體稱為胞內受體,它們全部為DNA結合蛋白。
4.1 膜受體
(一) 環狀受體      指配體依賴性離子通道。神經遞質與這類受體結合后,可使離子通道打開或關閉,從而改變膜的通透性。受體在神經衝動的快速傳遞中發揮重要作用,參與快速而精確的神經反射調節。
(二) G蛋白耦聯受體     G蛋白耦聯受體及其所介導的信息轉導途徑在人體中發揮著至關重要的作用。
1) G蛋白耦聯受體的結構及分類
G蛋白耦聯受體(GPCRs),又稱七個α螺旋跨膜蛋白受體,是體內最大的蛋白質超家族,迄今已報道了近2000種不同的GPCRs【3】。該類受體對多種激素和神經遞質作出應答,配體主要包括生物胺、感覺刺激(如光和氣味等)、脂類衍生物、肽類、糖蛋白、核苷酸、離子和蛋白酶等。GPCRs因能結合和調節G蛋白活性而得名。大多數的GPCRs的確是通過G蛋白來調節細胞內的信號傳遞,但也有研究發現有些GPCRs通過酪氨酸激酶、Src、Stat3等途徑來傳遞信息,與細胞增殖、細胞轉化有關【4】。
GPCRs的肽鏈由N末端,7個跨膜α螺旋(TM1→TM7),C末端,3個胞外環(ECL1→ECL3)及3~4個胞內環(ICL1→ICL4)組成。N端在胞外,C端在胞內,7個跨膜的α螺旋反覆穿過細胞膜的脂雙層,每個TM由20~27個疏水氨基酸組成,N端有7~595個氨基酸殘基,C端有12~359個氨基酸殘基,ECL、ICL各有5~230個氨基酸殘基【3】。至於GPCRs高解析度的空間結構目前尚未闡明。
按G蛋白耦聯受體一級結構的同源性,將GPCRs主要分為A、B、C3族【5】。三族的GPCRs都具有各自的結構特徵,而結構的特異性也就決定了功能上的獨特性,各族受體都具有各自特有的配體群。一般認為GPCRs功能是通過其單體而實現的,近年的研究表明GPCRs存在二聚體及多聚體形式,特別對二聚體的研究得到廣泛關注。兩個單體可能是共價連接(例如二硫鍵)也可能是非共價連接(例如跨膜螺旋的疏水作用力),或者兩者兼而有之。近來,人們對GPCRs的二聚化功能研究取得了一定的進展,主要有以下方面:①二聚化對受體轉運起著作用;②二聚化可以擴展藥理多樣性,不同受體產生的異二聚體可能有著比單體更多的藥理學功能;③二聚化可以影響受體的活性和調控等【6】。
G蛋白示意圖
2) 與受體耦聯的G蛋白的結構與分類
G蛋白是一類與GTP或GDP結合的、具有GTP酶活性、位於細胞膜胞漿面的外周蛋白。它由三個亞基組成,分別是α亞基(45kD)、β亞基(35kD)、γ亞基(7kD)。總分子質量為100kD左右。G蛋白有兩種構像,一種是以αβγ三聚體存在並與GDP結合,為非活化型;另一種構象是α亞基與GTP結合併導致βγ二聚體的脫落,此為活化型。不同種類的G蛋白有相應的基因編碼,在各種G蛋白亞基中,α亞基差別最大,常將其作為一個區別不同G蛋白的標誌。
G蛋白有很多種,常見的有激動型G蛋白(Gs)、抑制型G蛋白(Gi)和磷脂酶C型G蛋白(Gp)。不同的G蛋白能特異地將受體和與之相適應的效應酶耦聯起來【1】。G蛋白在結構上儘管沒有跨膜蛋白的特點,但它們可以通過其亞基氨基酸殘基的脂化修飾錨定在細胞膜上。目前已把G蛋白結構、氨基酸序列及進化的相似性與功能等結合起來作為分類的依據,主要包括四類,其中至少含有21種不同的α亞基、5種不同的β亞基和8種γ亞基【6】。
3) G蛋白耦聯受體的信號轉導機制
G蛋白通過與受體的耦聯,在信息轉導過程中常發揮著分子開關的作用。其跨膜信號轉導一般分為以下幾步:(1)當外部沒有信號或沒有受外部刺激時,受體不與配體結合,G蛋白處於關閉(失活)狀態,以異源三聚體形式存在,即α亞基與GDP緊密結合,βγ亞基與α亞基、GDP的結合較為疏鬆;(2)當外部有信號時,G蛋白受體與其相應的配體結合,隨之誘導G蛋白的α亞基構象變化,並使αβγ三個亞基形成緊密結合的複合物,從而使GDP與GTP交換,但是與GTP的結合導致α亞基與βγ亞基分開,α亞基被激活,即處於所謂的開啟狀態,隨後作用於效應器,產生細胞內信號並進行一系列的轉導過程,從而引起細胞的各種反應。(3)G蛋白的α亞基具有GDPase的活性,在Mg2+存在的條件下可以水解GTP,α亞基與GDP複合物重新與βγ亞基結合,使G蛋白失活,處於關閉狀態。以上三個過程依次循環完成信號地傳遞【6】。G蛋白在信號轉導的過程中主要發揮了分子開關作用與信號放大作用,通過G蛋白的激活與失活的循環,將信息精確無誤地傳到細胞並引起一系列的細胞內反應。
4) G蛋白主要的效應器及相關信息的轉導途徑介紹
(一)腺苷酸環化酶(AC)系統
腺苷酸環化酶系統主要介導cAMP-蛋白激酶A途徑,是激素調節物質代謝的主要途徑。胰高血糖素、腎上腺素和促腎上腺皮質激素等與靶細胞質膜上的特異性受體結合,形成激素受體複合物而激活受體。活化的受體催化G蛋白形成αs-GTP。釋放的αs-GTP能激活腺苷酸環化酶,催化ATP轉化成cAMP,使細胞內cAMP濃度升高,cAMP能進一步激活PKA(蛋白激酶A),PKA再通過一系列化學反應(如磷酸化其他蛋白質的絲/蘇氨酸)將信號進一步傳遞,達到信號轉導的目的。腺苷酸環化酶(AC)由GS激活而被Gi抑制。這種環化酶的同工酶中,AC2和AC4是被Gβγ和Gα亞基共同激活; AC1型被Gα亞基激活而被Gβγ抑制,因此不能被G蛋白活化; AC3,AC5,AC6和AC9不能與Gβγ直接作用【6】。
(二) 磷脂酶C(PLC)系統
是由G蛋白耦聯受體介導的一個重要的信息轉導途徑。促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素和抗利尿激素等與靶細胞膜上特異性受體結合后,活化的G蛋白直接作用於PLCB,經PLCB調節蛋白轉導,可激活磷脂醯肌醇特異性磷脂酶C(PI-PLC),後者催化膜內側組分――磷脂醯肌醇4,5-二磷酸(PIP2)水解產生肌醇三磷酸( IP3 )與二酯醯甘油(DAG) 。后兩者都可作為第二信使發揮作用。DAG生成后仍留在質膜上,在磷脂醯絲氨酸和Ca離子的配合下激活蛋白激酶C(PKC),蛋白激酶C也能通過磷酸化一系列靶蛋白的絲/蘇氨酸殘基來達到進一步轉導信息的目的。
(三) 相關離子通道的調節
GαS亞基在重組系統中被證明可調節至少兩種離子通道:即骨骼肌細胞中的Ca離子通道和心肌中的Na離子通道;Gαi也能抑制Ca離子通道而激活K離子通道。在心肌K離子通道的激活能力上Gβγ比Gαi更有效【6】。通過G蛋白,調節相關離子通道的開放來達到信息的轉導也是G蛋白耦聯受體介導的一種有效調控方式。
5) G蛋白耦聯受體傳導通路的研究展望
近年來,人們在G蛋白耦聯受體傳導通路的研究上取得了不少進展,但是,仍然存在很多機制上不清楚的地方,主要有以下方面:
(1)GPCRs顯然不僅僅是簡單的開關裝置,而是高度動態的結構,處於非活性和活性構象的平衡之中,那麼GPCRs活化的具體機制是什麼,還有對GPCRs的各種調節機制特別是受體的失敏和內吞機制仍不十分清楚,是今後的重要研究方向【7】;
(2)在G 蛋白的研究上也還存在著一些問題,如G蛋白僅提供了不同的受體信號相互整合以及將不同的信號分送到不同的效應系統的最初機會,不同的效應系統通過完全不同的方式傳遞信號,誘發生理功能,而有關效應系統之間的聯繫研究很少;關於活化G蛋白和效應應答之間的聯繫,目前了解得很少;另外,通過一些實驗,如GTP 結合試驗、免疫反應、分離純化以及分子生物學和生理實驗發現在植物中存在G蛋白的類似物,但其結構是否與動物G蛋白相同還不清楚等【8】;
(3)G蛋白在細胞內轉導信息的過程中,有很多的路徑與相關的效應器,對這些效應器作用機制仍然缺乏一個全面清晰的了解,因此對具體作用機制的研究也是一個極為重要的方向。
(三) 單個α螺旋受體
這類受體主要有酪氨酸激酶受體型和非酪氨酸激酶受體型,介導的傳遞途徑包括體內傳遞信息的重要路徑酪氨酸蛋白激酶體系等,此處從略。
(四) 具有鳥氨酸環化酶活性的受體
4.2 胞內受體
胞內受體多為反式作用因子,當與相應配體結合后,能與DNA的順式作用元件結合,調節基因轉錄。能與該型受體結合的信息物質有類固醇激素、甲狀腺激素和維甲酸等。
上一篇[基因表達調控]    下一篇 [比較生理學]

相關評論

同義詞:暫無同義詞