1簡介

在個體發育過程中,大多數細胞能夠正常完成細胞分化。但是,有的細胞由於受到致癌因子的作用,不能正常完成細胞分化,因而變成了不受機體控制的、連續進行分裂的惡性增殖細胞,這種細胞就是癌細胞。細胞的畸形分化,與癌細胞的產生有直接關係。
細胞的癌變是長期接觸放射性物質,或接觸化學物質,或感染某些病毒就有可能使正常細胞轉變為癌細胞。
致癌外因
目前認為,致癌因子大致分為三類:物理致癌因子,化學致癌因子和病毒致癌因子。
物理致癌因子:主要指輻射,如紫外線、X射線等。
致癌因子

  致癌因子

化學致癌因子:有數千種之多,無機化合物如石棉,砷化物,鉻化物,鎘化物等,有機化合物如聯苯胺、烯環烴、亞硝胺、黃曲霉素等都是化學致癌因子。
病毒致癌因子(也稱生物致癌因子):是指能使細胞發生癌變的病毒、致癌病毒能夠引起細胞發生癌變,主要是因為它們含有病毒癌基因以及與致癌有關的核酸序列。它們通過感染人的細胞后,將其基因組整合進人的基因組中,從而誘發人的細胞癌變,如Rous肉瘤病毒等。
遺傳與環境
目前對遺傳與環境在腫瘤發生中作用,仍有不同的觀點。儘管腫瘤發生的最初病因難以確定,但通過腫瘤流行病學、移民和大樣本雙生子流行病學等觀察表明,大部分癌症是由環境因素為主引起的,少數起因於遺傳因素,據估計由癌相關基因種系突變為主引起的家族性或遺傳性癌綜合征約佔全部癌症的1-2%;發病與中低癌易感基因密切相關的癌家族,所患的相關癌症具有明顯的家族集聚性,可佔全部腫瘤的10%以上;更多的是由低癌易感基因參與的、無明顯家族聚集的癌症的發生,與環境因素相互作用引起癌症,但所佔比例無明確數據。因此通常流行病學家認為,在引發癌症中環境比遺傳更重要。
從事腫瘤研究的大多數專家認為,癌症是突變積累的結果,廣義的基因突變包括了發生在核苷酸和染色體水平的遺傳學改變,表現為DNA序列和染色體水平的結構和數目的改變,其中包括各類基因突變、缺失和擴增等,以及染色體缺失、重複、易位和非整倍體等改變等;近10多年來由於腫瘤表遺傳學取得一系列突破性進展,已進入主流生物學和醫學,許多作者把表遺傳學改變作為癌變機制的一部分,表遺傳學改變和遺傳學一樣,可使原癌基因活化成癌基因,腫瘤抑制基因功能被滅活(表11-1),這些是癌變的中心生物學過程,結果細胞增殖、凋亡和分化失控,導致腫瘤的發生。
引發癌症的環境因素十分多樣,物理因素如電離輻射的X射線和紫外線等;化學因素最為繁多,多數以複合物的形式存在,生物因素包括多種DNA、RNA病毒,某些細菌、真菌和寄生蟲等。通過生活方式、職業環境和醫療行為影響暴露人群;國際癌症研究署(International Agency for Research on Cancer,IARC)根據對人類致癌性 (流行病學調查和病例報告)和對實驗動物致癌性的資料,對上述各類理化、生物等待評因子分為四組五等。在2009年1月IARC正式公布了所評價的935種因子中,對人類具有致癌和可能致癌作用的有416種,較2002年分佈的同類報告增加了32種。
關於環境對腫瘤發生貢獻大小各家看法不一,一般認為80-90%的腫瘤與環境密切相關,主要因素有不良的生活方式和有害環境的暴露,其中包括吸煙、過量飲酒和食用紅肉、煎烤霉變食品、慢性感染、不良情緒和緊張生活(應激)、過少體力活動,以及環境污染等。現有的大量證據表明,約25-30%腫瘤可歸因於煙草,30-35%與飲食相關,15-20%可歸因於感染,餘下的可歸因於環境污染、輻射、應激和活動少等。可見,針對上述各種腫瘤誘發因素,只要注意戒煙、少紅肉、適度飲酒,避免陽光直曬,增加水果蔬菜和全穀物的消費和體力活動,並定期接種疫苗和體檢,大部分人類癌症是可以預防的;然而現實還存在不少障礙,克服重醫輕防的思想,深入癌變機制的研究,人類還有很長的抗癌之路。
表型1-1 常見癌相關基因在腫瘤中的遺傳學和表遺傳學改變舉例
癌相關基因
遺傳學改變
DNA 甲基化
主要腫瘤類型
腫瘤抑制基因
p53
突變、等位基因丟失和
雜合性缺失
高甲基化
腦、乳腺和骨肉瘤等
RB
突變、等位基因丟失和缺失
高甲基化
視網膜母細胞瘤
APC
突變
高甲基化
結腸、小腸、胃和甲狀腺癌
MSH2MLH1
突變
高甲基化
結腸和子宮癌
PTEN
突變和雜合性缺失
高甲基化
神經膠質瘤和子宮腫瘤
P21 (CDKN1A)
突變
高甲基化
鱗狀上皮細胞癌和黑色素瘤
INK4A,ARF
缺失
高甲基化
黑色素瘤和骨肉瘤
ATM
突變
高甲基化
白血病、淋巴瘤和腦瘤
BRCA1BRCA2
突變、雜合性缺失、缺失
和等位基因丟失
高甲基化
乳腺和卵巢
癌基因
MYC
擴增
低甲基化
肺、乳腺、大腸、頭頸癌
和骨肉瘤
RAS-家族
突變
低甲基化
肺、結腸和胰腺癌
急性髓細胞樣白血病
FOS
擴增
低甲基化
骨肉瘤
EGFR (ERBB2)
擴增
高甲基化
成膠質細胞瘤、頭頸癌
和骨肉瘤
MET
突變等位基因重複
乳頭狀腎癌
FGFR1
擴增
低甲基化
橫紋肌肉瘤
事物的產生、發展與消亡都有其內在規律,外因是變化的條件,內因是變化的依據,外因通過內因起作用,癌變過程概莫能外。癌變之起因雖多為環境因素,但它們必需通過引起原癌基因的活化、腫瘤抑制基因的滅活,使細胞增殖與凋亡的失衡,經過多階段過程,最終才能形成轉移性癌。在這一漫長的致癌過程中,環境是癌變的外因,癌相關基因的遺傳學和表遺傳學改變則是癌變的內在依據或機制,環境致癌因子通過遺傳機制的改變才能使細胞癌變;兩者間對癌變的相對貢獻隨具體情況可有變化,如在家族性癌綜合征遺傳因素相對起主要作用,但環境因素對發病年齡和病情可有一定的影響;在一些明確由環境污染引發的腫瘤中,環境因素雖起重要作用,但它們一方面必需通過遺傳機制才能引起細胞的癌變,另一方面由代謝、DNA修復和免疫功能等相關基因的遺傳多態性,對致癌因子引發腫瘤的易感性亦有重要影響,否則就不能解釋,為什麼生活在同一污染環境中的人群,一些人患癌而另一些人不患癌,而且病情、療效各異。因此,癌症是環境因素和遺傳因素相互作用的結果,並可能在特定時空環節上相對重要性是可以轉化的。
體細胞突變理論
20世紀人類對腫瘤發生機制的認識,經歷了曲折的過程。在19世紀末就已描述腫瘤細胞有絲分裂和染色體異常;20世紀初期已認識到,一些腫瘤呈現家族性的顯性或隱性的易感性;發現放射線、某些化學品和特定病毒的致癌作用;隨後發現許多環境因素可引發體細胞和生殖細胞的染色體畸變和基因突變,然而在20世紀上半葉腫瘤發生的體細胞突變理論並沒有被廣泛接受。此間內眾說紛紜,有免疫缺陷說、分化失常說和病毒說等。1960年代後期至今,分子生物學和基因工程技術的快速發展,腫瘤細胞、分子遺傳學和基因組學的研究不斷深入,發現致癌劑能直接作用於DNA,形成加合物;某些家族性癌綜合征是由腫瘤抑制基因種系突變所引起。隨著證據的積累,使人們認識到原癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活,在癌變過程中起著中心的生物學作用;1980年代后,腫瘤病因學和分子流行病學等的研究表明,人類癌症的主要危險因素是環境因素,而與此相關的代謝酶等修飾基因的遺傳多態性,決定了個體對這些因素的腫瘤易感性。近10多年來癌症研究進入全新的表遺傳學(epigenetics)領域,許多實驗事實證明,癌相關基因可遺傳的表遺傳學改變,與遺傳學改變一樣具有同樣重要的意義。所有上述進展使腫瘤研究有了更堅實的遺傳學基礎。
根據腫瘤的體細胞突變理論,腫瘤是從單個體細胞、經突變積累的多階段過程而形成;每一個癌細胞均有形成新腫瘤的能力。這一理論在一段時間內所以得到普遍接受,因為獲得了不同方面證據的支持,主要有: ① 實驗證明,多數腫瘤是單細胞克隆起源; ② 腫瘤細胞存在大量的基因突變和染色體畸變,所引起原癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活,可導致正常細胞周期和凋亡的失控。先後發現了30 多種腫瘤抑制基因和100 多種癌基因;③ 家族或遺傳性癌綜合征多為腫瘤抑制基因種系突變所引起; ④ 在一定環境條件下個體腫瘤易感性,是由個體基因型的多態性所決定;⑤ 大部分致癌劑是誘變劑,並發現致癌劑與DNA分子結合形成加合物。上述腫瘤分子遺傳學的研究促進了整個分子生物學的發展; 同時還在一定程度上也促成了人類基因組計劃和後續計劃的提出和實施。

理論研究進展

近年來體細胞突變理論雖不斷受到質疑,但其研究進展也很迅速,修正和發展了體細胞突變理論的許多觀點。
1.基因組不穩定性
癌症是由提供惡性表型的一系列癌相關基因突變所引起,而基因組不穩定性被認為是提供突變積累的內在關鍵機制,促進並加速腫瘤的啟動和演進,因此認為它是癌變的動力。近10多年來這一方面的研究倍受關注。基因組不穩定性可大致分為與增突變表型相關的微衛星不穩定性(microsatellite instability MIN),以及與總染色體畸變相關的染色體不穩定性(chromosome instability CIN)。染色體不穩定性是體細胞腫瘤抑制基因和原癌基因突變積累的典型途徑;種系的DNA損傷反應蛋白基因的突變和CIN途徑,顯著地增加了患多種遺傳性癌綜合征的風險。染色體不穩定性是大部分癌症基因組不穩定性的主要形式,表現為增加了染色體結構畸變和數量(整條或片段)異常得失的速率,是癌症和癌前疾病的重要特徵。根據目前研究主要與下列途徑或過程異常有關: ⑴ 有絲分裂關卡在維持基因組穩定性中起中樞作用,當動粒-紡錘體附著有缺陷,有絲分裂失去紡錘體關卡的監測,直接進入後期,引發染色體畸變;當中心體擴增,引發多極有絲分裂,產生非整倍體;⑵ 端粒的長度和端粒酶的活性對維持秩序染色體結構也起重要作用,並有促進或抑制腫瘤形成的作用;⑶ 細胞周期中的激酶基因組穩定性中也起重要作用,例如Aurora激酶A屬高度保守的、調節有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族,其遺傳變體增加基因組不穩定性;當它過度表達促進皮膚癌的惡性演進。微衛星不穩定性由錯配修復(mismatch repair MMR)缺陷缺陷引起,其特徵是因聚合酶在整個基因組微衛星位點的滑動,引起的串聯重複單位數量的增減,使重複序列長度發生變化。具有這類特徵的腫瘤顯示增突變表型(mutator phenotype),是DNA修復基因滅活的結果。已知主要有三種DNA三損傷修復機制:核苷酸切除修復、鹼基切除修復和錯配修復,其中MMR通過修復DNA複製錯誤,抑制同源序列間的重組,在維護基因組穩定性中起中心作用。這一複製后修復機制消除鹼基間的錯配,以及在DNA合成過程中產生的插入/缺失環,把DNA生物合成的保真度提高100-1000倍,錯誤率降低至10,種系的MMR基因突變就引發遺傳性非息肉性結腸直腸癌約佔全部大腸癌的2%。MSI也見於散發性胃癌,是在體細胞MLH1啟動子的高甲基化結果;出現的少量突變是增突變表型的結果。
表遺傳學異常同樣可以引起基因組不穩定性,這是啟動子區的高甲基化,沉默相關腫瘤抑制基因表達的結果。積累的資料表明,表遺傳學異常改變常是癌變過程之前的早期事件,如hMLH1高甲基化沉默其表達,引發基因組不穩定性,並可能是15% MSI相關的、散發性大腸癌的病因因素。
2.單倍體不足與「兩次擊中」理論
人群中罕見的遺傳性家族癌綜合征,是由高外顯率腫瘤抑制基因的一個等位基因種系(germ line)缺陷所引起,如視網膜母細胞瘤的易感基因RB1的種系缺陷,使它們存在於攜帶者所有的體細胞中,根據Knudson』s「兩次擊中」的理論,還需另一個正常等位基因發生突變、缺失或高甲基化,RB1腫瘤抑制基因的功能被滅活,這個體細胞才可能啟動癌變過程。這類基因突變表現為相關癌的高外顯率,以及常染色體顯性遺傳的特徵;另有一些與DNA修復反應蛋白基因缺陷相關的家族性癌綜合征,表現常染色體隱性遺傳的特徵。
近年來研究表明,腫瘤抑制基因等位基因不總是完全顯隱性關係,當一個等位基因不足以提供兩個野生型等位基因的全部功能時,就發生單(倍)體不足(haploinsufficiency)或單(倍)體功能不全的現象(11-4),但不是絕對的,可能是部分的或完全的情況,這取決於組織類型、其他上位相互作用和環境因素等。單體功能不全的腫瘤抑制基因,一次擊中即可誘發腫瘤發生。這是對「兩次擊中」理論的修正,深化了對癌變機制的認識。
表11-4 單體不足腫瘤抑制基因的舉例
基因
與遺傳性人癌的關聯性
與散發性人癌的關聯性
單體不足表型
Apc
家族性腺瘤結腸息肉病綜合征中的突變
散發性大腸、胃、胰、卵巢等癌症中的突變
v-Ha-ras活化的細胞系  在裸鼠的致瘤性
Pten
在幾種罕見的常染色體性
錯構綜合征中突變
多種散發性癌症的突變
鼠類TRAMP-i誘發的小鼠前列腺腺癌、小鼠前列腺上皮內腫瘤
Rb
家族性視網膜母細胞瘤
中的突變
多種散發性腫瘤如視網膜母細胞瘤、小細胞肺癌和骨肉瘤等
在小鼠胚胎幹細胞中標誌的持
3.癌基因成癮性
近年來癌基因成癮性(oncogene addiction)的研究受到關注,積累的證據表明,某些特
表11-5 癌基因成癮性的臨床研究
靶向癌基因
癌症
阻斷因子
HER-2
乳腺癌
Trastuzumab (聯合化療)
BCR/ABL
慢性髓細胞樣白血病
Imatinib (單體化療)
C-KIT
胃腸間質腫瘤
Imatinib (單體化療)
EGFR
非小細胞肺癌
Gefitinib,erlotinib
(單體化療)
VEGF
乳腺癌、大腸癌、腎癌
Bevacizumab (聯合化療)
VEGFR,RAF
腎癌
Sorafenib (單體化療)
定的腫瘤細胞需要很高活性的癌基因才能存活,在這個意義上癌細胞成癮了;儘管人癌形成
可歷時數十年,積累很多基因的遺傳學和表遺傳學改變,然而在一些腫瘤的研究發現,只要
一個或少數幾個上述基因的異常被逆轉,就能顯著抑制癌細胞生長,在一些情況下還可改善患者的生存率(表11-5)。癌基因成癮性的概念的引入,主要是強調某些癌為了維持其惡性表型對一個或少數基因的顯著依賴性,這有助於研究、制定新的腫瘤治療策略。
4.驅動突變與過客突變
近年來腫瘤基因組測序和重測序的研究表明,大部分人類腫瘤存在數千基因的突變,這是癌細胞基因組不穩定性和增突變表型,以遠超過正常細胞基因突變的速率,發生突變及其不斷積累的結果。進一步研究揭示,在大量的體細胞突變中,其中大部分突變是在正常或癌細胞DNA複製和細胞增殖過程中產生的,功能上為中性,不被選擇,不參與癌變過程有如「過客」,稱之為「過客」突變( "passenger" mutations);而驅動突變(driver mutation)能提供所在細胞的生長優勢,是腫瘤發生的病因因素,能被正選擇,驅動正常細胞向增殖癌細胞的轉化。已有多腫瘤、大量標本的系統的癌基因組的測序研究表明,腫瘤演進過程多樣,與腫瘤發生相關的基因比以往預測的數量更多,有證據表明約120基因的驅動突變在研究的癌症發生中發揮作用。如何在癌細胞的大量突變中,區別驅動突變與過客突變,已成為即將實施的大規模癌DNA再測序計劃的關鍵。因蛋白質激酶與腫瘤發生高度相關,並可能是癌細胞內顯效的治療靶位,故有作者研究了這類基因的改變對癌起動和演進的影響,這些有助於理解癌變機制和設計個性化治療,即靶向個性化的獨特的突變譜;近有初步報告顯示,能在蛋白激酶中區別這兩類突變的方法,這一領域研究進展值得關注。
5.癌基因組篩查與突變組合模式
腫瘤的惡性表型不是由個別基因決定的,而是許多基因協同作用的結果,因此應篩查癌基因組突變,研究癌變相關途徑間的協調,成為理解癌變機制的關鍵。基因組技術的進步,使這類研究成為可能。近年來的研究結果表明,參與癌變的突變基因是由少數常見突變基因和許多罕見突變的基因組成;雖然任何腫瘤突變基因數有限,因有大量的罕見突變基因存在,使甚至同一類型的兩個腫瘤間有很大的異質性。這就解釋了為什麼個別腫瘤對化療的反應有時有很大的差異。在癌變過程中頻發突變的是原癌基因和腫瘤抑制基因,它們參與細胞周期調控、信號傳導和應激反應等過程;不同組織來源癌的突變組合特徵是異質的;一些在不同途徑起作用的基因可在同一癌症中發生,而在同一途徑起作用的基因極少在同一標本發生突變。這些顯示了在癌變中體細胞基因突變的組合模式,這為進行中的癌基因組計劃提供指導性信息,同時亦提示癌變類似於達爾文學說的進化過程。然而某些組合的突變模式不適用上述原則,而顯示組織特異性的改變,例如在大腸癌Ras和Wnt途徑的基因傾向於同時發生,而胰腺癌則是交互排他式發生。在不同癌標本中突變間的相互關係顯示了突變事件的時序和途徑間的聯接,這些有助於鑒定治療的靶向;進一步途徑分析提示,大量癌相關基因的功能集聚在少數信號途徑中,這就是簡化的癌變機制的圖象,並使靶向治療癌症有可能性只要針對失控的信號途徑本身,而不是個別突變基因。
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