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細胞衰老(cellular aging,cell senescence) 衰老是機體在退化時期生理功能下降和紊亂的綜合表現, 是不可逆的生命過程。人體是由細胞組織起來的,組成細胞的化學物質在運動中不斷受到內外環境的影響而發生損傷,造成功能退行性下降而老化。細胞的衰老與死亡是新陳代謝的自然現象。

1概述

細胞衰老是客觀存在的。同新陳代謝一樣, 細胞衰老是細胞生命活動的客觀規律。對多細胞生物而言, 細胞的衰老和死亡與機體的衰老和死亡是兩個不同的概念, 機體的衰老並不等於所有細胞的衰老, 但是細胞的衰老又是同機體的衰老緊密相關的。
細胞衰老是正常環境條件下發生的功能減退,逐漸趨向死亡的現象。衰老是生界的普遍規律,細胞作為生物有機體的基本單位,也在不斷地新生和衰老死亡。生物體內的絕大多數細胞,都要經過增殖、分化、衰老、死亡等幾個階段。可見細胞的衰老和死亡也是一種正常的生命現象。我們知道,生物體內每時每刻都有細胞在衰老、死亡,同時又有新增殖的細胞來代替它們。例如,人體內的紅細胞,每分鐘要死亡數百萬至數千萬之多,同時,又能產生大量的新的紅細胞遞補上去。
衰老是一個過程,這一過程的長短即細胞的壽命,它隨組織種類而不同,同時也受環境條件的影響。高等動物體細胞都有最大分裂次數,細胞分裂一旦達到這一次數就要死亡。各種動物的細胞最大裂次數各不相同,人細胞為50~60次。一般說來,細胞最大分裂次數與動物的平均壽命成正比。細胞衰老時會出現水分減少、老年色素——脂褐色素累積、酶活性降低、代謝速率變慢等一系列變化。
通過細胞衰老的研究可了解衰老的某些規律,對認識衰老和最終找到推遲衰老的方法都有重要意義。細胞衰老問題不僅是一個重大的生物學問題,而且是一個重大的社會問題。隨首科學發展而不斷闡明衰老過程,人類的平均壽命也將不斷延長。但也會出現相應的社會老齡化問題以及心血管病、腦血管病、癌症、關節炎等老年性疾病發病率上升的問題。因此衰老問題的研究是今後生命科學研究中的一個重要課題。

2特徵

研究表明,衰老細胞的細胞核、細胞質和細胞膜等均有明顯的變化:
①細胞內水分減少,體積變小,新陳代謝速度減慢;
②細胞內大多數酶的活性降低;
③細胞內的色素會積累;
④細胞內呼吸速度減慢,細胞核體積增大,核膜內折,染色質收縮,顏色加深。線粒體數量減少,體積增大;
⑤細胞膜通透性功能改變,使物質運輸功能降低。
分子水平
1、DNA:從總體上DNA複製與轉錄在細胞衰老時均受抑制,但也有個別基因會異常激活,端粒DNA丟失,線粒體DNA特異性缺失,DNA氧化、斷裂、缺失和交聯,甲基化程度降低。
2、RNA:mRNA和tRNA含量降低。
3、蛋白質:含成下降,細胞內蛋白質發生糖基化、氨甲醯化、脫氨基等修飾反應,導致蛋白質穩定性、抗原性,可消化性下降,自由基使蛋白質肽斷裂,交聯而變性。氨基酸由左旋變為右旋。
4、酶分子:活性中心被氧化,金屬離子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丟失,酶分子的二級結構,溶解度,等電點發生改變,總的效應是酶失活。
5、脂類:不飽和脂肪酸被氧化,引起膜脂之間或與脂蛋白之間交聯,膜的流動性降低。

3差錯學派

細胞衰老是各種細胞成分在受到內外環境的損傷作用后,因缺乏完善的修復,使「差錯」積累,導致細胞衰老。根據對導致「差錯」的主要因子和主導因子的認識不同,可分為不同的學說,這些學說各有實驗證據。
有以下七種學說
第二種
大分子交聯學說
過量的大分子交聯是衰老的一個主要因素,如DNA交聯和膠原膠聯均可損害其功能,引起衰老。在臨床方面膠原交聯和動脈硬化、微血管病變有密切關係。
第四種
體細胞突變學說
認為誘發和自發突變積累和功能基因的喪失,減少了功能性蛋白的合成,導致細胞的衰老和死亡。如輻射可以導致年輕的哺乳動物出現衰老的癥狀,和個體正常衰老非常相似。
第六種
端粒學說
染色體兩端有端粒,細胞分裂次數多,端粒向內延伸,正常DNA受損。
第一種
細胞有限分裂學說
L.Hayflick (1961)報道,人的纖維細胞在體外培養時增殖次數是有限的。後來許多實驗證明,正常的動物細胞無論是在體內生長還是在體外培養,其分裂次數總存在一個「極極值」。此值被稱為「Hayflick」極限,亦稱最大分裂次數。如人胚成纖維細胞在體外培養時只能增殖60~70代。
普遍認為細胞增殖次數與端粒DNA長度有關。
Harley等1991發現體細胞染色體的端粒DNA會隨細胞分裂次數增加而不斷縮短。DNA複製一次端粒就縮短一段,當縮短到一定程度至Hayflick點時,細胞停止複製,而走向衰亡。資料表明人的成纖維細胞端粒每年縮短14~18bp,可見染色體的端粒有細胞分裂計數器的功能,能記憶細胞分裂的次數。
端粒的長度還與端聚酶的活性有關,端聚酶是一種反轉錄酶,能以自身的RNA為模板合成端粒DNA,在精原細胞和腫瘤細胞(如Hela細胞)中有較高的端聚酶活性,而正常體細胞中端聚酶的活性很低,呈抑制狀態。
第三種
衰老基因學說
統計學資料表明,子女的壽命與雙親的壽命有關,各種動物都有相當恆定的平均壽命和最高壽命,成人早衰症病人平均39歲時出現衰老,47歲生命結束,嬰幼兒早衰症的小孩在1歲時出現明顯的衰老,12~18歲即過早夭折。由此來看物種的壽命主要取決於遺傳物質,DNA鏈上可能存在一些「長壽基因」或「衰老基因」來決定個體的壽限。
研究表明當細胞衰老時,一些衰老相關基因(SAG)表達特別活躍,其表達水平大大高於年輕細胞,已在人1 號染色體、4號染色體及Ⅹ染色體上發現SAG。
用線蟲的研究表明,基因確可影響衰老及壽限,Caenrhabditis elegans的平均壽命僅3.5天,該蟲age-1 單基因突變,可提高平均壽命65%,提高最大壽命110%,age-1突變型有較強的抗氧化酶活性,對H2O2、農藥、紫外線和高溫的耐受性均高於野生型。
對早衰老綜合症的研究發現體內解旋酶存在突變,該酶基因位於8號染色體短臂,稱為WRN基因,對AD的研究發現,至少與4個基因的突變有關。其中澱粉樣蛋白前體基因(APP)的突變,導致基因產物β澱粉蛋白易於在腦組織中沉積,引起基因突變。
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