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線粒體腦肌病

標籤:肌體

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalopathy, ME)是一組少見的線粒體結構和(或)功能異常所導致的以腦和肌肉受累為主的多系統疾病。其肌肉損害主要表現為骨骼肌極度不能耐受疲勞,神經系統主要表現有眼外肌麻痹、卒中、癲癇反覆發作、肌陣攣、偏頭痛、共濟失調、智能障礙以及視神經病變等,其它系統表現可有心臟傳導阻滯、心肌病、糖尿病、腎功能不全、假性腸梗阻和身材矮小等。

1疾病簡介

線粒體是真核細胞內一種重要和獨特的細胞器,被稱為細胞內的「動力工廠」。線粒體通過氧化磷酸化作用,進行能量轉換,為細胞進行各種生命活動提供所需的能量。而且在細胞凋亡及某些代謝途徑中也起重要作用。線粒體是細胞內最易受損傷的一個敏感的細胞器,它可顯示細胞受損傷的程度。線粒體DNA (mitochondrial DNA, mtDNA) 是獨立於細胞核染色體之外的又一個基因組,呈雙鏈環狀,擁有相對獨立的 DNA 複製、轉錄和翻譯系統。mtDNA 結構與複製方式的獨特性使其遺傳方式與核基因組不同,表現為母系遺傳。
線粒體肌病和線粒體腦肌病是一組由線粒體DNA或核DNA缺陷導致線粒體結構和功能障礙、ATP合成不足所致的多系統疾病,病變侵犯以骨骼肌為主的稱為線粒體肌病,同時侵犯中樞神經系統的則稱為線粒體腦肌病。線粒體腦肌病(mitochondrial encephalopathy, ME)是一組少見的線粒體結構和(或)功能異常所導致的以腦和肌肉受累為主的多系統疾病。其肌肉損害主要表現為骨骼肌極度不能耐受疲勞,神經系統主要表現有眼外肌麻痹、卒中、癲癇反覆發作、肌陣攣、偏頭痛、共濟失調、智能障礙以及視神經病變等,其它系統表現可有心臟傳導阻滯、心肌病、糖尿病、腎功能不全、假性腸梗阻和身材矮小等;實驗室檢查可以發現血清和腦脊液中乳酸含量升高,氧化磷酸化缺陷,骨骼肌細胞內有破碎紅纖維(RRF),分子生物學研究發現 mtDNA 遺傳缺陷。常見臨床癥狀根據基因突變的比例及位置的不同分為不同類型,如MELAS綜合征、MERRF綜合征、KSS綜合征和Leigh綜合征等。

2歷史演變、分類及基因遺傳

分類
1985年DiMauros等提出臨床病理和生化明確的(多種酶代謝障礙)的線粒體疾病的分類:
1. 生化明確的線粒體病綜合征:
(1)線粒體基質底物利用和傳遞障礙:其中包括醯基輔酶A脫氫酶缺乏綜合征;肉毒鹼棕櫚轉移酶(CPTⅠⅡ)缺乏綜合征;未確定原因肉毒鹼缺乏綜合征和丙酮酸脫氫酶缺乏綜合征。
(2)能量維持和轉運異常: 高代謝性肌病(Luft綜合征)和線粒體ATP酶缺乏綜合征。
(3)線粒體呼吸鏈障礙:包括複合體Ⅰ缺乏綜合征,複合體Ⅲ缺乏綜合征和復體Ⅳ缺乏綜合征等,其臨床表現類型包括致命嬰兒型併發眼外肌麻痹(CPO)、壞死性腦脊髓病(Leigh綜合征)、捲髮腦灰質營養不良綜合征(Menke病)和進行性皮層灰質萎縮症(Alpers病)。
2. 臨床病理形態明確(生化未明)疾病綜合征: Kearne-Sayre綜合征(KSS)、線粒體腦肌病併發乳酸血症和卒中樣發作(MELAS)、MERRF綜合征(Fukuhara型)、慢性進行性外眼肌麻痹(CPEO)、其他慢性線粒體肌病等。
MELAS綜合征
即線粒體腦肌病伴乳酸血症和卒中樣發作等一組臨床癥狀,多為母系遺傳。10歲前發育正常。10~40歲發病,首發癥狀為運動不耐受、卒中樣發作、偏輕癱、失語、皮層盲或聾。並有肢體無力、抽搐或陣發性頭痛、智能低下、痴獃及乳酸血症,肌活檢見RRF、異常線粒體和晶格樣包涵體。CT可見30%~70%蒼白球鈣化,MRI皮層有層狀異常信號的特徵所見。基因檢測可見3243或3271核苷酸點突變。MELAS患者卒中樣發作急性期主要累及顳頂或顳枕葉,病灶可累及皮質和深部的白質。與缺血性腦梗死不同,MELAS梗死灶與腦動脈灌注供血區分佈不一致,主要集中在代謝旺盛的微血管區域,周圍水腫不明顯,伴有星型膠質細胞增生。MELAS 患者累及神經系統的其他常見癥狀包括神經性耳聾、偏頭痛、認知功能受損、周圍神經病、抑鬱及一些精神癥狀等。隱性起病的神經性耳聾常是MELAS的早期表現,常有家系遺傳,在未發病的患者親屬中也可發生。隨訪研究發現超過半數的MELAS患者有不同程度的聽力下降和母系遺傳的糖尿病和/或耳聾(MIDD)。其次,發病前出現不規則的偏頭痛也是MELAS患者早期的常見癥狀,頭痛常發生在疾病的間歇期,推測可能是線粒體能量代謝受損,一方面增加了神經元的興奮性,另一方面降低了誘發頭痛的閾值所致。再次,MELAS患者發病時可有不同程度的認知障礙,包括語言、記憶、定向力障礙等。最常見是前額葉的執行功能受損, MRI上表現為腦幹後部、扣帶回的缺血樣改變,可能與腦皮質神經元變性有關。另外,少部分患者可出現周圍神經病,表現輕微感覺異常、襪套樣麻木感等,以隱匿性、漸進性起病為主,常累及遠端肢體。
MELAS累及全身其他系統的臨床表現有:(1)骨骼肌: 肌肉病變是包括MELAS在內的線粒體肌病的常見癥狀,主要是發作性肌無力伴肌萎縮。3243位點突變的MELAS患者70%左右有反覆發作的運動后骨骼肌疲勞癥狀,在基因突變的患者親屬中,也有20%的人出現運動不耐受癥狀。另有研究發現,mtDNA的突變比例與最大氧耗量和工作負荷負相關,當突變比例大於50%,肌肉活檢往往出現RRF,即線粒體腦肌病的典型病理學改變。(2)心臟系統:心肌組織能量需求較大,因此心肌病常常是MELAS型線粒體腦肌病的臨床表現。18%的MELAS患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰,以擴張型和肥厚性心肌病為多。MELAS患者心臟傳導異常也很常見,10%的MELAS患者心電圖異常,7%的有傳導阻滯。尤其是MELAS兒童患者常以心肌病作為首發癥狀,而缺乏典型的神經系統腦病表現,容易造成誤診。(3)內分泌系統異常:MELAS患者最常見的內分泌紊亂表現為糖尿病,有研究表明3243A>G位點突變引起的糖尿病大約佔胰島素依賴的2型糖尿病的2%,因此,臨床上有母系遺傳糖尿病、神經性耳聾的病史,要考慮是否為線粒體疾病。MELAS基因突變引起的糖尿病在臨床上平均發病年齡為38歲,未發病的患者親屬隨著年齡的增長,會出現不同程度的糖耐量異常。線粒體疾病引起糖尿病的原因可能是肌肉組織糖代謝紊亂以及肝臟糖異生障礙導致乳酸酸中毒所致。一方面,線粒體功能失調導致異常增高的乳酸進入肝臟,刺激糖異生;另一方面,由於能量依賴的鈉鉀泵功能下降,ATP產生減少,胰島B細胞分泌胰島素減少。MELAS患者內分泌系統異常的另一表現為身材矮小,主要由慢性、全身性能量缺乏造成,還可能與基因突變引起生長激素減少有關。(4)腎臟系統:MELAS患者腎臟系統的改變遠沒有心臟系統和內分泌系統常見,因此很容易漏診。最常見腎臟損害位於近端腎小管,如Ton-iDebre-Fanconi征,由於ATP依賴的鈉鉀泵功能障礙,細胞內外電位差減小導致近端腎小管重吸收障礙,氨基酸、葡萄糖、蛋白、水等不能被重吸收。除此以外,還有腎性蛋白尿和局灶性、節段性腎小球硬化症(FSGS)、間質性腎小球腎炎等,可能是由於線粒體功能失調導致進球小動脈的肌細胞壞死,發生玻璃樣變而使腎小球硬化,引起腎臟血流動力學改變。(5)胃腸道系統:MELAS可有不同程度的胃腸道癥狀,常見表現如便秘和胃痛,偶見反覆發作的噁心嘔吐,胃腸麻痹,胰腺炎以及由腹瀉、便秘引起的漸進性假性腸梗阻等。(6)皮膚病學表現:MELAS患者伴發的皮膚病改變較少,偶見白癜風和色素沉著。
KSS綜合征
視網膜色素變性、心臟傳導阻滯和眼外肌麻痹。多在20歲前發病,其他癥狀可有頭痛發作、肢體無力、矮小、智能低下,少數有內分泌功能低下、甲狀旁腺功能低、蒼白球鈣化、MRI皮層和白質異常信號。肌活檢少數病人可見RRF和異常線粒體,CT和MRI有的可見基底節鈣化和白質病變。基因檢測特點為mtDNA缺失或大量重排。
Leigh病
即主要為複合體Ⅳ細胞色素氧化酶缺乏所致的亞急性壞死性腦脊髓病,多有母系遺傳史,2個月至3歲發病,少數亦有少年發病。較常見的臨床表現為餵養困難、共濟失調、肌張力低及錐體束征。若腦幹受累,可致眼肌麻痹、視力、聽力減低。少數可有精神運動性癲癇發作,病理顯示雙側對稱性基底節和腦幹灰質核團損害。影像學MRI有特徵所見。肌活檢RRF和線粒體包涵體均少見。可見細胞色素C氧化酶缺乏。
Menke病
多在出生後幾個月發病,3歲死亡,亦有報道兒童晚期發病,臨床表現:捲髮、癲癇發作、共濟失調、錐體外系或錐體束征、智能低下、發育遲緩。病理特點:腦萎縮神經細胞脫失伴白質病變,小腦Purkinje細胞特徵性改變為樹突粗大、變長、分叉多。血銅含量減低,腸粘膜銅量升高。肌活檢偶可見RRF和異常線粒體。
視網膜色素變性共濟失調性周圍神經病(NARP)
Holt於1990年報道3代4個家族病例,其臨床特點為視網膜色素變性、共濟失調、發育遲滯痴獃、抽搐、近端四肢無力伴感覺性周圍神經病等不同癥狀的組合。多在3歲前後發病,有報道其為母系遺傳與Leigh病併發,具有CT、MRI特徵性改變,肌活檢未證實RRF。
病理改變特點
1. 肌肉活檢病理所見具有特徵性的形態學改變,常規恆冷冰凍切片,MGT染色可見RRF。早在1960年由Engel首先應用MGT染色發現肌膜下和肌纖維之間呈不規則紅染顆粒狀改變。最近分子生物學研究表明RRF是mt DNA大量重排或線粒體tRNA基因點突變的相應產物。mt DNA大量重排和mt DNA點突變均影響到線粒體蛋白合成。後天因素所致mt基因損傷,如藥物、毒物(AZT、MPTP、3NPA)均可導致RRF出現。RRF是影響線粒體內蛋白質合成的mtDNA受損傷的形態表現,但是並非所有線粒體疾病均為RRF陽性,nDNA缺陷者RRF可以是陰性的,即使在同一病例中RRF的分佈也是不均勻的,有的肌束多,有的肌束甚少;年齡亦有變異,老年病人較年輕病人RRF明顯,而且數量多。除MGT染色較好地顯示RRF外,HE切片可見散在單個深染顆粒,粗的異常纖維,其他組化染色,如琥珀酸脫氫酶(SDH)、還原型輔酶Ⅰ、四氮唑還原酶(NADH-Tr)均可見陽性RRF。有時COX反應減低。PAS(+)、油紅O(+)等見於線粒體肌病合併糖原沉積病或脂質沉積病等。電鏡觀察可見,在肌膜下線粒體異常增多,並可見晶格狀結構形態異常的線粒體包涵體,更具診斷意義。
2. 腦部病理改變:線粒體疾病的特點是綜合征多、臨床表現變異性大,這些綜合征與腦損害相關性明顯。有關腦病理的研究較肌活檢研究少,僅就腦病理所見歸納為如下4型:
(1) 腦組織廣泛受累,可伴有小頭畸形和腦室擴大,常見於尿素循環異常和伴有先天性乳酸中毒和脂肪酸代謝的某些酶缺陷等。病理所見先天性胼胝體發育不良,橄欖核異位和基底節囊性損害。特別多見於有丙酮酸脫氫酶E-A亞基缺陷的嬰兒;
(2) 以大腦皮層灰質損害為主,多累及半球後部顳頂枕葉,以MELAS為多見,其病理特點為皮層多灶性損害。可見神經細胞減少脫失,星形細胞增生和微小血管增多。同時累及皮層下白質可見神經纖維稀疏,軸索髓鞘壞變,有的神經細胞病變以Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ層為重,呈層性壞變,為Alpers病病理所見特點,在MELAS亦較常見。此種病變改變具有血管性特點,又非按解剖血管血供分佈,說明代謝性酶缺失造成此種雙重損害的病理基礎;
(3) 腦深部灰質核團對稱性損害為主,見於Leigh病,病理可見基底節、丘腦、腦幹和小腦頂核神經細胞減少脫失,星形細胞增生和微小血管增多,相應區可見神經纖維減少稀疏。此種蒼白球、殼核、尾核對稱性病理損害構成MRI特徵性表現;
(4) 海綿狀腦病病理改變伴以神經纖維網區的神經纖維減少、稀疏,是腦能量代謝缺陷的組織病理反應。此種病理改變見於中央深部白質(半卵圓中心),多見於KSS病例。有時Menke病亦可見到白質病變。此外,腦內鈣質沉積於底節、蒼白球,以MELAS和KSS常見。

3輔助檢查

血清乳酸檢查
線粒體疾病血清乳酸值的升高也是重要診斷篩選指標。安靜狀態乳酸值若大於1.8~2.0 nm,即為異常。特別是運動后乳酸值升高更有意義。血清乳酸與丙酮酸的比值異常被認為是細胞內氧化還原代謝的指標。此比值小於20為正常,在呼吸鏈缺陷時升高。通常情況下腦脊液乳酸值低於血清值,病理狀態下可升高,僅見於MELAS等腦組織損害明顯疾病,其他類型線粒體疾病可見血清乳酸升高而腦脊液乳酸值無明顯升高。血清乳酸運動試驗方法:安靜狀態取血后,令病人作運動試驗(可上樓梯運動5分鐘或兩級台階上下運動5分鐘),取血測乳酸,與運動前乳酸值對比,升高4.0 nm以上為異常。幼兒或癱瘓病人運動試驗時亦可用葡萄糖刺激試驗。具體方法為實驗前取血測乳酸,口服葡萄糖2 g/kg之後90分鐘,乳酸升高2倍以上為異常。
藥物治療
1. 聯合用藥 目前所用藥物大致分為以下 4 方面:
(1) 清除氧自由基: 輔酶 Q10、艾地苯醌、維生素 C、維生素 E等;
(2) 減少毒性產物: 二氯乙酸、二甲基甘氨酸等;
(3) 通過旁路傳遞電子: 輔酶 Q10、艾地苯醌、琥珀酸鹽、維生素 K 等;
(4) 補充代謝輔酶: 肌酸、肉鹼、煙醯胺、硫胺素、核黃素等。輔酶 Q10 和維生素 C 可以使維生素 E 保持活性狀態,輔酶Q10 又可以促進能量代謝; 二氯乙酸和維生素 B1 從不同方面作用於丙酮酸脫氫酶複合物,組合運用可以加速氧化代謝,減少乳酸生成; 輔酶 Q10 和琥珀酸均能作為電子載體直接為複合酶Ⅱ和Ⅲ傳遞電子,故複合酶 I 缺陷的患者可以聯合使用; 抗氧化劑作用於呼吸鏈的各個環節,可保護各種複合酶不被氧自由基破壞。因此多年前便開始聯合用藥治療ME。另外 ME 是由於氧化磷酸化呼吸鏈的完整性被破壞所致的疾病,因此給予改善能量代謝的各種藥物有助於患者癥狀的緩解。但明確線粒體氧化磷酸化鏈條中的某個因素缺乏非常困難,因此多種輔酶、維生素等改善能量代謝的藥物組成的「雞尾酒」療法成了近些年治療 ME 的主要方法。
2.L-精氨酸 作為氧化亞氮( NO) 前體可誘發血管舒張,從而減少 MELAS 征患者的卒中樣發作。Kubota 的研究表明 MELAS 卒中樣發作急性期給予 L-精氨酸治療后癥狀改善,磁共振波譜分析顯示頂葉皮質乳酸峰降低、N-乙醯天門冬氨酸( NAA) 峰正常,這些都提示 L -精氨酸可改善線粒體能量狀態及細胞活力。還有研究表明 L-精氨酸可通過影響谷氨酸的吸收和 γ-氨基丁酸的釋放調節神經元的興奮性。雖然 L-精氨酸的安全性和確切作用尚需長期隨機對照試驗來證實,但其為臨床工作帶來了希望。
飲食療法
對不同缺陷的 ME 患者應用不同的飲食療法: ( 1) 丙酮酸脫氫酶缺失患者,給予生酮飲食( 碳水化合物降低,脂肪含量升高) ,可使患者線粒體生物合成增加和異質性向野生型mtDNA 轉變增加; ( 2) 肉毒鹼缺陷患者,應限制脂肪攝入;( 3) 丙酮酸羧化酶缺失患者,推薦高蛋白、高碳水化合物、低脂肪飲食。以上均能使患者臨床癥狀獲得不同程度的改善。
細胞移植
成肌細胞移植是近年來興起的一種治療方法。細胞生物學研究表明成肌細胞相互融合成肌小管而發育成成熟的肌纖維。如將患者肌細胞與正常肌細胞在體外融合,然後輸入到患者體內,一般選用多點肌肉注射的方式,患者體內就可能有更多的野生 mtDNA。或許將來能應用於臨床治療。
激活過氧化物酶體增殖物
激活受體 γ(PPAR) / 過氧化物酶體增殖物 激活受體 γ 共激活因子1α(PGC-1α)信號通路調控 PPAR/PGC-1α 信號通路是一種潛在的治療選擇。PPARs 是調節代謝途徑基因表達程序的核受體超家族成員之一,其通過 PGC-1α 調節線粒體生物合成,PPAR -γ 活化后可提高細胞維持線粒體潛力的能力,因此活化 PPAR/PGC-1α 通路可通過增加線粒體生物合成發揮治療作用。另外貝特類藥物可誘導 PGC-1α 在心臟和骨骼肌中表達。
心理護理
該病病程長,對家庭和患者本人帶來極大的痛苦。患者反應遲鈍、淡漠、智力下降而導致性格孤僻、社交障礙。醫護人員應多與患者溝通,並向患者解釋可能出現的臨床表現,解除患者的思想顧慮,幫助其樹立戰勝疾病的信心。同時向家屬解釋患者的性格特點,以取得理解,並保持對患者良好的心理支持。
功能障礙護理
患者表現為肢體活動無耐力,言語、認知功能障礙。語言功能和認知功能障礙大大降低了患者的日常生活能力,生活質量也隨之降低。因此,從疾病早期就給予這方面的護理是很關鍵而且必要的。注意加強患者語言功能鍛煉,並指導家屬保持耐心。同時注意患者安全,線粒體腦肌病由於 ATP 合成不足,導致患者活動無耐力,外出或如廁需有人陪伴,嚴防摔傷、跌倒、墜床。
迄今為止 ME 的治療選擇仍然是有限的,輔酶 Q10 的補充與運動訓練是目前比較有希望的治療方法; 調查結果表明,調整不同缺陷的 ME 患者的飲食均可獲得不同程度的改善;同時近年來提出的改良「雞尾酒」療法,雖然其確切療效需擴大樣本進一步研究,但它給 ME 患者帶來了新的希望。利用活化 PPAR/PGC-1α 途徑增加線粒體的生物合成可能成為一個不錯的選擇,甚至可能成為最有希望的療法; 基因治療及細胞移植越來越受關注; 多種阻止母系遺傳的方法也或許是將來的一個發展方向。而目前最大挑戰是將這些積極的結果和其他新的戰略轉變成安全有效的療法,讓廣大患者獲益。
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