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緩激肽(bradykinin,BK)是一種具有心臟保護作用的9肽物質,它可以縮小急性缺血再灌注心肌的梗死面積,醫學證實BK還對缺血再灌注心肌具有延遲性保護作用。

1 緩激肽 -概述

緩激肽緩激肽
中文名稱:緩激肽

英文名稱:Bradykinin。BK

又稱:舒緩激肽。即是緩慢的意思。

1、直鏈9肽。為激肽的一種。其結構順序為Arg、Pro、Pro、Gly、Phe、Ser、Pro、Phe、Arg。具有舒血管和降血壓等作用。

2、激肽釋放酶作用於激肽原所產生的一類局部激素。主要有緩激肽、胰激肽和甲胰緩激肽3種,它們是不同激肽酶作用下的結構基本相同的產物。激肽釋放酶是一種糖蛋白,分子量為25000~48000,由256個氨基酸組成,廣泛分佈於腎、唾液腺、胰腺、汗腺和中樞神經系統等組織中,並可釋放至循環血液中。激肽原主要由肝臟和腎臟合成。

2 緩激肽 -臨床意義

降低:血漿緩激肽降低見於肝硬化失代償期。尿液緩激肽降低見於慢性腎小球腎炎、肝硬化、原發性高血壓。

BK是一種心臟保護因子.以往研究發現心肌缺血前及缺血再灌注過程中局部注射BK可以縮小心肌梗死面積,降低缺血再灌注心律失常發生率.同時BK還可以改善缺血心肌的能量代謝,提高缺血心肌內的高能磷酸化合物及糖原的貯備.近來有些學者利用BK的B2 受體基因敲除小鼠,發現在這些動物上,血管緊張素Ⅱ轉換酶抑製劑喪失了起心血管的保護作用.這充分說明血管緊張素Ⅱ轉換酶抑製劑的心血管的保護作用依賴於BK.並且有文獻證實。

BK還參與了心肌缺血預處理的早期相及遠距離的保護作用.近來Ebrahim等先後發現BK對缺血再灌注具有延遲性保護作用,並且還參與了心肌缺血預處理的延遲相保護作用.但BK對缺血心肌的能量代謝的延遲性影響尚未見報道.本文研究了BK預處理24h后,兔心肌缺血再灌注過程中能量代謝的變化.   

3 緩激肽 -研究

緩激肽緩激肽

研究發現BK可以提高心肌缺血早期的ATP及磷酸肌酸的含量,使糖原的分解減少,乳酸生成降低,從而提高心肌的抗缺血能力。並且這一結果,也部分解釋了我們以前所發現的BK對暈厥心肌的保護作用。

在心肌缺血40min時,各組的能量代謝指標無明顯差異,這可能是由於過長的心肌缺血導致了心肌能量儲備的耗竭及心肌代謝活動的停止所致。

再灌注結束后,BK組心肌的ATP、磷酸肌酸及糖原的含量再次高於對照組,乳酸的含量與對照組相比明顯降低,這可能是與我們以前發現的BK預處理可以延遲性降低缺血再灌注心肌梗死面積有關.不難理解,BK組心肌缺血區存活心肌的數目明顯多於對照組,ATP、磷酸肌酸及糖原的含量勢必要高於對照組,而乳酸的含量則要低於對照組.但BK為何可改善缺血早期的能量代謝尚需進一步的探討

4 緩激肽 -對背根節神經元鈉通道電流的作用

 背根節(Dorsal root ganglion,DRG)神經元是傳導來自皮膚及深部組織的軀體感覺以及內臟感覺的初級感覺神經元。DRG神經元上分佈著多種離子通道,它們是背根節神經元能夠產生並傳遞興奮,完成其生理功能的主要基礎。 根據對河豚毒素(TTX)的敏感性的不同,鈉通道可分為TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。近年來的研究表明,電壓門控鈉通道特別是TTX不敏感型,對背根節神經元的傷害性感覺敏感性有調節作用,主要表現在兩個方面:

一是通道的電壓門控調節功能的改變。

二是通道表達數量及分佈的自主調控。

 在諸多因素引起的疼痛中,炎性痛佔了很大比例。炎性痛的產生一方面是由於炎性滲出物壓迫神經纖維末梢,另一方面是由於炎性介質(inflammation factor)直接作用於神經末梢。炎性介質的作用途徑和方式複雜多樣,對於其作用的深入研究不但可揭示在初級感覺神經元中痛覺傳遞、整合的機制,甚至痛覺產生的原因,同時也可能為炎性痛的治療提供新的思路。

炎性介質是介導炎性反應及產生疼痛的內源性化學物質,大體分為兩大類:細胞釋放的炎症介質和體液中產生的炎症介質。與疼痛緊密相關的有前列腺素E_2(Prostaglandin E_2,PGE_2),組織 第四軍醫大學碩士學位論文胺(Histamine),緩激肽(Br叨ykinin),5一HT(Serotonin)等,其中以緩激肽的作用最強。這些炎性介質如何調節不同離子通道的活動,進而改變初級感覺神經元的興奮性是目前疼痛機理研究中的一個重要問題。

本研究以急性分離的大鼠背根節神經元為實驗對象,採用膜片鉗技術,著重觀察了緩激肽對背根節神經元鈉通道電流以及誘發放電的影響,分析了緩激肽可能的作用途徑,同時觀察了前列腺素E。與緩激肽的共同作用。主要結果如下:

 l、在電壓鉗方式下,全細胞方式記錄了76個小細胞背根節神經元(直徑小於30pm)。記錄了正常全細胞鈉電流、鉀電流和鈣電流。

 2、在電流鉗狀態下,全細胞方式記錄了53個小細胞背根節神經元。在標準記錄外液中其靜息膜電位為64土 7.ZmV+50~70mV> 以20pA,800ms超極化脈衝,測定其細胞膜輸入阻抗為982土409M Q。當細胞內注射持續電流維持膜電位為-60mV時,sins、150pA去極化電流誘發的動作電位幅度為 101.46 t 4.93mV,半高度點時程為1.94 t 0.25ms,超射值40.79t5.19mV,最大去極化速度55.93 120lV/s,最大復極化速度65 f 7二gV/s,后電位-15.3士2.36mV。

 3、在小細胞背根節神經元中,應用無鈣外液,無鉀內液,記錄全細胞鈉電流,在外液中加入 100nM TTX對鈉電流進行分離,記錄到TIX-R鈉電流。以鉗位電壓為-30mV時鈉電流為基礎,分別加入 10nM、100nM、lpM、10pM緩激肽觀察對 TTXK鈉電流的影響,結果顯示,緩激肽對鈉通道有增加作用且有劑量 2 第四軍醫大學碩士學位論文依賴性,10pM緩激肽可使鈉電流增大15%。觀察緩激肽對TTX敏感型鈉通道的作用,沒有明顯的改變。

 4、在電流鉗方式下,以 900ms、100pA去極化電流作用於背根節神經元,可誘發神經元產生重複放電。用單細胞給葯裝置以muM、monM、…M、mpM緩激肽作用於記錄細胞,可以看到神經元的放電頻率有明顯升高,且有劑量依賴性,10pM緩激肽可使誘發放電頻率增加 32%。

5、誘發神經元產生重複放電,加入 10pM前列腺素馬,神經元的放電頻率沒有變化。在 8例細胞中,我們首先加入 10PM緩激肽,觀察其對放電頻率的影響,平均增加30%,再加入 lpM前列腺素 E。,三分鐘后加入 lpM緩激肽發現,有6例細胞,放電頻率增加,從原來的30%增加到42%。 我們在實驗中觀察到緩激肽對TTX.R鈉電流有明顯的增強作用,並增加神經元的放電頻率,其作用有劑量依賴性。由於TTX.R鈉通道與TTX.S鈉通道相比具有更低的閾值,當TTX-R鈉通道電流增大時,使得神經元的敏感性升高,推測緩激肽就是通過這一途徑來調節背根節神經元的敏感性;同時,TTX-R鈉通道的增強,可以加速膜的去極化,減少動作電位的鋒鋒間隔,提高放電頻率。我們觀察到前列腺素E。對背根節神經元的放電頻率及鈉通道電流沒有直接作用,但神經元在前列腺素E。存在時對緩激肽的反應有明顯的加強。前列腺素E。可抑制鈣依賴性鉀電流,而鈣依賴性鉀電流參與負后電位的形成,與神經元興奮性關係密切,此電流減小可提高細胞興奮性。前列腺素民可能正是通過這一途徑來改變背根節神經元的興奮性

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