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一、概念

  血液凝固過程中形成的纖維蛋白被分解液化的過程,叫纖維蛋白溶解[現象] fibrinolysis(簡稱纖溶)。纖溶活性異常增強,即稱為纖溶亢進。纖溶亢進又分為原發性和繼發性兩類。

  原發性纖溶亢進:是由於纖溶酶原激活劑(t-PA、u-PA)增多導致纖溶酶活性增強,後者降解血漿中纖維蛋白原和多種凝血因子,使它們的血漿水平和活性下降。臨床表現常見於t-PA、u-PA增多的疾病。原發性纖溶亢進症時,纖維蛋白原在沒有大量轉化成纖維蛋白之前即被降解,D-二聚體為陰性或不升高;原發性纖溶亢進症時,纖維蛋白原在沒有大量轉化成纖維蛋白之前即被降解,D-二聚體為陰性或不升高;

  繼發性纖溶亢進症,如血栓性疾病、DIC等,由於疾病前期凝血機制增強,纖維蛋白大量生成,繼而引起纖溶亢進,因此D—二聚體陽性或顯著升高。

  血漿D-二聚體這是纖維蛋白降解后的特異性產物,測定血漿D-二聚體可以判斷纖維蛋白是否已經生成,從而為鑒別原發性和繼發性纖溶亢進症提供重要依據。定性試驗:陰性定量試驗:<400μg/L。

  纖溶的激活物(纖溶酶原和纖維蛋白溶解酶即纖溶酶)和抑制物以及纖溶的一系列酶促反應,總稱為纖溶系統。

  血漿中抑制纖維蛋白溶解的物質統稱為纖溶抑制物。它們存在於血漿、組織及各種體液中。根據其作用可分為兩類:一類是抑制纖溶酶原激活,稱為抗活化素;另一類是抑制纖溶酶的作用,稱為抗纖溶酶。目前,臨床上已廣泛應用的止血藥,如凝血酸、止血芳酸和6-氨基己酸等,就是抑制纖溶酶生成及其作用的藥物。

  在正常情況下,血液中的抗纖溶酶的含量高於纖溶酶的含量,因而纖溶酶的作用不易發揮。但在血管受損發生血凝塊或血栓后,由於纖維蛋白能吸附纖溶酶原和激活物而不吸附抑制物,因而纖溶酶大量形成和發揮作用,使血凝塊或血栓發生溶解液化。

二、纖溶系統組成及特性

  (1)組織型纖溶酶原激活物(t-PA):t-PA是一種絲氨酸蛋白酶,由血管內皮細胞合成。t-PA激活纖溶酶原,此過程主要在纖維蛋白上進行。

  (2)尿激酶型纖溶酶原激活物(U-PA):u-PA由腎小管上皮細胞和血管內皮細胞產生。U-PA可以直接激活纖溶酶原而不需要纖維蛋白作為輔因子。

  (3)纖溶酶原(PLG):PLG由肝臟合成,當血液凝固時,PLG大量吸附在纖維蛋白網上,在t-PA或u-PA的作用下,被激活為纖溶酶,促使纖維蛋白溶解。纖溶酶原是一個單鏈的β-球蛋白,分子量約為80000~90000。它在肝、骨髓、嗜酸粒細胞和腎中合成,然後進入血液中。成年人含量為10~20mg/100ml血漿。它在血流中的半衰期為2~2.5天。很容易被它的作用底物-纖維蛋白所吸附。

  (4)纖溶酶(PL):PL是一種絲氨酸蛋白酶,作用如下:降解纖維蛋白和纖維蛋白原;水解多種凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅱ等;使纖溶酶原轉變為纖溶酶;水解補體等醫學|教育網搜集整理。

  (5)纖溶抑制物:包括纖溶酶原激活抑製劑(PAI)和α2抗纖溶酶(α2-AP)。PAI能特異性與t-PA以1:1比例結合,從而使其失活,同時激活PLG.主要有PAI-1和PAI-2兩種形式。α2-AP由肝臟合成,作用機制:與PL以1:1比例結合形成複合物,抑制PL活性;FⅩⅢ使α2-AP以共價鍵與纖維蛋白結合,減弱了纖維蛋白對PL作用的敏感性。

  (6)纖維蛋白原(Fg):是參加止血、血栓形成的主要物質,纖維蛋白凝塊又是血栓的主體。由於其分子量比較大,且易在血液中形成網狀結構,所以又與血漿粘度有密切關係。正常值為2-4g/L。Fg增高時血液粘度增大,產生血栓的可能性也加大,在動脈壁受損和動脈粥樣硬化(AS)時,Fg可在其表在上沉積。Fg是血栓性疾病獨立的危險因素。

三、纖維蛋白溶解機制

  (1)纖溶酶原激活途徑:PLG可通過三條途徑被激活為PL,分別為內激活途徑、外激活途徑和外源激活途徑。 

  (2)纖維蛋白(原)降解機制:PL不僅降解纖維蛋白,而且可以降解纖維蛋白原。PL降解纖維蛋白原產生X片段、Y片段及D、E片段。降解纖維蛋白則產生x'、Y'、D-D、E'片段。上述所有的片段統稱為纖維蛋白降解產物(FDP)。

四、纖溶過程

  纖維蛋白溶解的基本過程可分為兩個階段:纖溶酶原的激活與纖維蛋白的降解。

  1.纖溶酶原的激活

  正常情況下,血漿中纖溶酶原無活性。只有在激活物的作用下,它才能轉變成具有催化活性的纖溶酶。纖溶酶原的激活物存在於血液、各種組織和組織液中,也可由微生物產生。主要有三類:

  (1)血管激活物 血管激活物在小血管的內皮細胞中合成后,釋放入血。如血管內出現血凝塊,它可使血管內皮細胞釋放大量這種激活物,並被吸附於血纖凝塊上面。肌肉運動,靜脈阻塞,兒茶酚胺與組織胺等也可使血管內皮細胞合成與釋放這種激活物增加。

  (2)組織激活物 組織激活物存在於很多種組織細胞中,以子宮、甲狀腺和淋巴結等組織中含量最高,肺和卵巢次之。正常時,組織激活物存在於細胞內,當組織受損時釋放入血,促使纖溶酶原變為纖溶酶。如臨床病人,如實施某些器官手術后,常易發生滲血現象。又如婦女的月經血也不凝固,都與這些組織內,含有豐富的組織激活物有關。

  (3)尿激活物 尿液中含有纖溶酶原激活物,稱尿激酶。它是腎臟及泌尿道上皮細胞釋放的。此外,在膽汁、唾液、乳汁、腦脊液、羊水、腹水、關節腔液中,均含有激活物原或激活物。這些激活物都具有防止纖維蛋白栓塞,保持管腔通暢的生理作用。

  某些細菌也含有激活纖溶酶原的物質。如鏈球菌中含有鏈激酶,葡萄球菌中含有葡激酶,故機體感染這些細菌后,均可激活纖溶酶原成為纖溶酶。

  2.纖維蛋白的降解

  纖溶酶是血漿中活性最強的蛋白酶,但其特異性較差。它可以水解肽鏈上各個賴氨酸-精氨酸相連接的部位,從而逐步將整個纖維蛋白或纖維蛋白原的分子,分割成很多可溶性的小肽(蛋白質碎片),這些小肽統稱為纖維蛋白降解產物。此降解產物一般不再凝固。

  血管內出現血栓時,纖溶作用主要局限於血栓發生處,而不擴展到周圍血液。這可能是由於血漿中有大量抗纖溶物質(即抑制物)和血栓中的纖維蛋白分子可吸附或結合大量纖溶酶激活物所致。

五、抗纖溶藥物

  6-氨基己酸 ( epsilon aminocaproic acid,EACA)

  1953年合成,1964年用於心臟手術,半衰期較短。EACA通過可逆地結合纖溶酶原上的賴氨酸結合位點,阻斷纖溶酶原與纖維蛋白上的賴氨酸結合,抑制纖溶酶原轉變為纖溶酶,大劑量時可直接抑制纖溶酶,從而減少CPB后出血和輸血量。在不同研究中,EACA有不同的劑量應用方案,一般而言,推薦的成人標準劑量方案是150mg/kg作為靜脈注射負荷量,繼之以15mg/(kg·h)術中維持輸入。

  多數文獻認為在CPB前預防性使用EACA能夠有效抑制CPB期間纖溶系統的激活,使術后出血減少,並減少術后輸血量。進一步研究表明EACA對減少心瓣膜置換術患者術后出血的有效性雖不及抑肽酶,但並不增加術后輸血量。在對進行初次CABG患者的研究中則發現,與使用安慰劑相比,EACA不僅可以減少術后出血以及輸血量,且無過敏反應,不增加中風、認知功能障礙、腎功能不全、心肌梗塞、血栓形成和橋閉塞等併發症的發生率。而與使用抑肽酶相比,EACA在抑制纖溶系統激活及減少術后出血方面並無明顯差異。

  在OPCABG的相關研究中則發現EACA雖可抑制術后纖溶亢進,但並不能減少術后出血量。總之,多數研究認為在減少術后出血和輸血方面,EACA有與抑肽酶相似或稍弱的效能,臨床結果並無明顯統計學差異。

  氨甲環酸 (Tranexamic Acid,AMCA)

  AMCA是臨床廣泛應用的一種賴氨酸同類物抗纖溶葯,作用強度是EACA的5~10倍。1964年合成,1988年首次用於CPB心臟手術。AMCA除了能可逆地結合纖溶酶原上的賴氨酸結合位點抑制纖溶酶原轉變為纖溶酶外,也能通過阻止纖溶酶誘發的血小板激活而減少出血。AMCA的應用劑量從10~20g不等,隨劑量增加並不能進一步減少術后出血量。目前普遍認為,CPB前預防性應用AMCA能有效減少心臟手術患者圍術期出血和異體血的需要量,減少術后併發症和改善預后。但是對於是否可以減少因出血而致的再次手術發生率,各研究結果不一。AMCA的給葯時間與CPB開始的關係會影響其作用。在對CABG患者的隨機雙盲研究中,採用相同劑量AMCA在CPB前給予或CPB后給予,並與安慰劑對比,結果發現在CPB后給予AMCA並不能顯著減少術后出血量和異體輸血需要量,臨床作用有限。Mangano等的一項關於心臟手術抗纖溶藥物效果比較研究顯示,AMCA在預防心臟圍手術期失血的效果與抑肽酶類似,但不良反應和造成的終末器官損害的風險比抑肽酶低,對抑肽酶的安全性提出質疑,並推薦用AMCA替代抑肽酶作為防止心臟手術失血的藥物。

  進一步研究表明,進行主動脈瓣置換(AVR)的患者,AMCA在減少輸血方面與抑肽酶無異,而對於CABG患者,AMCA則略遜於抑肽酶,從而認為AMCA對於有高輸血風險的手術的作用有限。在對血小板功能的保護方面,抑肽酶則優於AMCA。但是,也有研究表明AMCA在保護CPB后血小板功能方面與抑肽酶並無差異。這也許與實驗採用不同方法對血小板功能進行評價有關。關於心臟手術中使用抗纖溶藥物風險的研究則表明,實施初次瓣膜手術及高風險手術的患者在使用AMCA后,癲癇發作的比例較使用抑肽酶的明顯增高。同時,實施初次瓣膜手術的患者,持續房顫以及腎功能衰竭的發生也較抑肽酶組高。而在實施初次CABG的患者群中則發現,使用抑肽酶的患者急性心肌梗塞及腎功能不全的發生較AMCA組高,此外,在實施高風險手術的患者中,術后1年死亡率,抑肽酶組也明顯高於AMCA組,由此建議抑肽酶應避免使用於CABG及實施高風險手術的患者,實施瓣膜手術的患者則應避免使用AMCA。在OPCABG患者中的研究同樣發現AMCA可減少術后出血以及血製品的使用。

  AMCA的不良反應比較少見,主要有噁心、腹瀉,偶見有強直反應。臨床應用未發現使用AMCA會增加血栓形成的概率。

  氨甲苯酸 (Aminomethylbenzoic Acid.PAMBA)

  1963年合成. 因1964年合成了作用更強的AMCA。國外應用PAMBA的報道較少,國內的一些研究顯示,PAMBA能抑制CPB中纖溶系統激活,保護血小板功能,減少術后出血,無不良反應發生。

  研究發現,在心臟手術中預防性應用大劑量抑肽酶PAMBA(20 mg/kg)可部分抑制CPB中的纖溶亢進。兩者抗纖溶和減少首次手術出血量的作用相近。在PAMBA對CPB中血小板功能的保護作用研究表明,止血芳酸與抑肽酶在CPB中的保護血小板、防止其活化的作用相似,手術后出血量比較也無顯著差異。

  1 使用抗纖溶藥物的風險及未來研究展望

  當纖溶系統被抗纖溶藥物抑制時極容易發生血栓栓塞,特別是對於那些本身存在動脈硬化基礎病變而又需要進行心臟手術的患者。由於抑肽酶可導致術后嚴重腎功能衰竭、心肌梗死或心力衰竭、中風等不良事件發生率增高,目前臨床已禁止使用。而賴氨酸同類物是人工合成的抗纖溶藥物,由於其結構簡單,無明顯的不良反應,而且不會影響ACT測定,鮮有血栓形成的相關報道,就目前的研究來看可以作為停用抑肽酶后心臟手術中血液保護的替代藥品。

  然而不容忽視的是,賴氨酸同類物在預防圍手術期失血的應用沒有像抑肽酶那麼廣泛,參與科學評估的樣本數量和次數比抑肽酶要少得多,因而現在還不能對其安全性太過信任。而且賴氨酸同類物在預防圍手術期失血的療效方面也沒有像抑肽酶那樣肯定。因此,在今後的研究中,需要對其安全性及有效性進行進一步評估,尤其是其在高風險手術中應用的安全性及有效性。此外,作為廣譜絲氨酸蛋白酶抑製劑,抑肽酶除了有減少出血的作用,尚有抗炎、心肌保護及肺保護等功能,而賴氨酸同類物是否也具有上述作用,還需進一步證實。

  抗纖溶藥物在手術中有一定的減少圍術期出血及輸血量的作用,但由於其本身性質所在,也不可避免的帶來血栓栓塞及心、腦、腎等重要臟器的損害的風險。因而,在臨床上使用此類藥物需權衡利弊,尤其是在有血栓栓塞風險的患者。

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