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老年巨幼細胞性貧血

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巨幼細胞性貧血(簡稱巨幼貧)主要是葉酸、維生素B12、在機體內缺乏引起DNA合成障礙所致的大細胞貧血。可因食物中葉酸、維生素D12來源減少,消化功能差,吸收障礙,機體有慢性疾病(如腫瘤、糖尿病等),需要增加或排泄過多等引起,占老年人貧血患病率的3%-4%。巨幼細胞性貧血是由於葉酸、維生素B12缺乏或其他原因引起的脫氧核糖核酸(DNA)合成障礙,細胞分裂受阻所致的一組大細胞性貧血。

1 老年巨幼細胞性貧血 -基本資料

老年巨幼細胞性貧血 
老年巨幼細胞性貧血

疾病名稱:老年巨幼細胞性貧血

疾病分類:老年病科

人體部位:全身

相關係統:循環系統,消化系統

實驗室檢查:血象、骨髓象、骨髓細胞內外鐵染色。

2 老年巨幼細胞性貧血 -概述

特點為紅細胞平均體積(MCV)和紅細胞平均血紅蛋白量均高於正常,骨髓中出現巨幼紅細胞系,粒細胞及巨核細胞亦有巨幼樣變。血象和骨髓象形態學改變是診斷的關鍵。臨床表現除貧血癥狀外,可有感染和出血。部分患者由於蛋白質吸收不好引起營養不良,發生全身浮腫等癥狀。  

根據本病的流行病學調查,西方人的巨幼細胞性貧血以缺維生素B12為主。中國的巨幼細胞性貧血以缺葉酸為主。可能與營養條件、飲食結構及烹調習慣有關。另外本病除主要表現外,神經系統癥狀表現明顯,主要為周圍神經病變。但有少數人發生精神方面改變,智力低下,定向力消失,稱為「巨幼性痴獃」。治療方法以先用維生素B12后加用葉酸為妥。

3 老年巨幼細胞性貧血 -癥狀

(1)老年巨幼細胞貧血患者除貧血外,常伴有白細胞和血小板減少。   

(2)感染髮生率較高。   

(3)發病緩慢,常得不到及時診斷。   

(4)消化系統病症如腹脹、腹瀉與便秘常易被醫師認為是消化道本身疾病所致,而忽略了是巨幼細胞貧血的非血液學表現,特別是神經、精神癥狀更易被認為是老年性改變,而放鬆了對於巨幼細胞貧血的警惕性,典型的表現有四肢麻木、軟弱無力,共濟失調,下肢強直行走困難。深部感覺減退以至消失,腱反射減弱、消失或亢進,病理反射征陽性,還可有膀胱、直腸功能障礙,健忘,易激動以至精神失常等症。   

這些表現多出現於維生素B12缺乏,尤其是惡性貧血的患者。單純的葉酸缺乏極少引起這些表現,可出現末梢神經炎的癥狀。   

(5)舌炎,舌光滑、發亮、萎縮在老年人較常見。

4 老年巨幼細胞性貧血 -病因

(1)攝入不足   

人體不能合成葉酸,必需從食物中獲得。老年人由於食欲不振或限食,導致葉酸攝入減少,加之供老年人的食物常烹煮過度,使食物中葉酸破壞增加。Buxton檢測40例精神正常的老年人,血清葉酸水平低於1.5μg/L的有47.5%,40例精神非正常的老年人,血清葉酸水平低於1.5μg/L的有67.5%。維生素B12存在於動物組織中,植物中沒有,老年人由於肥胖、高脂血症,過分限制肉類食物的攝入,導致維生素B12的攝入不足。   

(2)吸收障礙   

有報道表明,36%的營養不良老年病人有葉酸鹽的吸收障礙;萎縮性胃炎時,內因子分泌減少,不能形成B12內因子複合物,使迴腸吸收減少。隨著年齡增長,血清維生素B12水平呈進行性下降。   

(3)擾葉酸代謝的藥物   

如氨甲喋呤、乙醯嘧啶能抑制三氫葉酸還原酶的作用,影響四氫葉酸的形成。苯妥英鈉、苯巴比妥可影響葉酸在腸內的吸收,新紅霉素、秋水仙鹼可影響維生素B12的吸收。   

大細胞貧血有營養巨幼貧血和惡性貧血兩種。營養巨幼貧血是由上述原因造成葉酸、維生素B12缺乏而引起的。惡性貧血原因尚不清楚,目前認為是由於內因子缺乏或分泌減少,約70%—95%患者伴有神經系統癥狀。營養型巨幼貧血及惡性貧血老年人患病率均較高,而且癥狀嚴重。

5 老年巨幼細胞性貧血 -發病機制

葉酸和維生素B12都有DNA合成過程中的重要輔酶,如果缺乏,會導致DNA合成障礙。在脫氧尿嘧啶核苷(Dump)轉變成脫氧胸腺嘧啶核苷(Dtmp)時,需要亞甲基四氫葉酸提供1個亞甲基和2個氫原子。如果葉酸缺乏,會影響上述生化反應的進行,影響DNA的合成。

維生素B12在使高半胱氨酸轉變成甲硫氨酸的過程中,促使甲基四氫葉酸去甲基,轉變成四氫葉酸、亞甲基四氫葉酸,還可促使甲基四氫葉酸進入細胞內。四氫葉酸是葉酸參與體內各種生化活動的主要形式。亞甲基四氫葉酸是DNA合成過程中的重要輔酶。故維生素B12缺乏直接影響葉酸進入細胞和各種生化反應。

維生素B12的第2個作用是:腺苷鈷胺能使甲基丙二醯輔酶A轉變成琥珀醯輔酶A。如果維生素B12缺乏,大量的丙二醯輔酶A堆積,影響神經髓鞘形成,出現神經系統癥狀。當葉酸或維生素B12缺乏時,細胞核中的DNA合成速度減慢,胞質內的RNA仍繼續成熟,RNA與DNA的比例失調,造成細胞核漿發育不平衡,細胞體積大而核發育較幼稚。這種巨幼變也可發生在粒細胞和巨核細胞。巨幼變的細胞大部分在骨髓內未成熟就被破壞,稱為無效造血。

1.葉酸的代謝 葉酸亦稱蝶醯谷氨酸,是由蝶啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸組成。屬水溶性B族維生素,其性質極不穩定,容易被光及熱分解破壞。人體必須從食物中獲得所需的葉酸。食物中的葉酸為多谷氨酸鹽與蝶醯結合的化合物,溶解度較低,需先經小腸分泌的谷氨醯胺羧基肽酶分解為單谷氨酸鹽后,才能在空腸近端被吸收。人工合成的葉酸約80%可被吸收。葉酸在空腸吸收的過程中轉變為N5-甲基四氫葉酸,通過維生素B12的作用,去甲基后成為四氫葉酸進入細胞內。單谷氨酸的四氫葉酸通過ATP合成酶的作用,再形成多谷氨酸鹽,在肝細胞內貯存。人體內葉酸的貯存量為5~10mg,每天葉酸的需要量為200µg。故當食物中葉酸缺乏時,短時間極易導致葉酸缺乏。葉酸及其代謝產物主要是從尿中排泄,膽汁及糞便中可有少量葉酸排出。膽汁中的葉酸濃度為血液中的2~10倍。排出后大部分可由空腸再吸收。

2.維生素B12的代謝 維生素B12又名氰鈷胺,亦屬水溶性B族維生素,維生素B12在血液中的主要形式是甲基鈷胺,在肝臟及其他組織內主要以腺苷鈷胺的形式存在。人體維生素B12的來源亦靠食物。動物的肝、腎、心、肌肉組織及蛋類、乳製品中維生素B12含量豐富。食物中維生素B12在胃內先與R-蛋白結合,到十二指腸后,在胰蛋白酶的參與下,與胃壁細胞分泌的內因子結合成維生素B12-內因子複合體,在迴腸末端進入腸上皮細胞。由轉鈷蛋白Ⅱ轉送到各組織,大部分貯存在肝細胞內。成年人體內有4~5mg的維生素B12,每天的需要量僅為2~5µg。每天由尿中排除的維生素B12約為30ng。大量攝入維生素B12時,由尿中排出的量增多。在淚液、唾液及乳汁中會有少量維生素B12排出。少量維生素B12由膽汁排出,其中2/3由內因子自腸中再吸收。故除非是絕對的素食者或維生素B12吸收有障礙者,一般不容易發生維生素B12缺乏症。

6 老年巨幼細胞性貧血 -檢查

1.血象 為大細胞正色素性貧血(MCV>100fl),血象往往呈現全血細胞減少。中性粒細胞及血小板均可減少,但比貧血的程度為輕。血塗片中可見多數大卵圓形的紅細胞和中性和中性粒細胞分葉過多,可有5葉或6葉以上的分葉。偶可見到巨大血小板。網織紅細胞計數正常或輕度增高。

2.骨髓象 骨髓增生活躍,紅細胞增生明顯增多,各系細胞均呈巨幼變型,以紅系細胞最為顯著。紅系各階段細胞均較正常大,胞質比胞核成熟(核漿發育不平衡),核染色質呈分散的顆粒濃縮。類似的形態改變亦可見於粒細胞及巨核細胞系,以晚幼和桿狀核粒細胞更為明顯。

3.生化檢查

(1)血清葉酸和維生素B12水平測定:兩者均可用放射免疫法測定。血清葉酸的正常範圍為2.5~20ng/ml,血清維生素B12的正常範圍為200~900pg/ml,由於部分成年人中可有血清維生素B12低於200pg/ml,又因為這兩類維生素的作用均在細胞內,而不是在血漿中,巨幼細胞貧血患者中亦有血清維生素B12或葉酸在正常範圍的。故此項測定僅可作為初篩試驗。單純的血清葉酸或維生素B12測定不能確定葉酸或維生素B12缺乏的診斷。

(2)紅細胞葉酸測定:可用微生物法或放射免疫法測定。正常範圍是140~250ng/ml。紅細胞葉酸不受短期內葉酸攝入的影響,能較準確地反映體內葉酸的貯備量。<100ng/ml時表示葉酸缺乏。

(3)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平測定:用以診斷及鑒別葉酸或維生素B12缺乏。血清高半胱氨酸(正常值為5~16µmol/L)水平在葉酸缺乏或維生素B12缺乏是均升高,可達50~70µmol/L。而血清甲基丙二酸水平升高(正常值為70~270nmol/L)僅見於維生素B12缺乏時,可達3500nmol/L。

尿亞胺醯谷氨酸(FlGlu)排泄試驗,有助於鑒別診斷。

7 老年巨幼細胞性貧血 -鑒別檢查

應和引起全細胞減少,大細胞性貧血、骨髓有巨幼樣改變的疾病相鑒別。

8 老年巨幼細胞性貧血 -診斷

(1)有貧血的一般癥狀,常有舌炎、典型的牛肉舌。   

(2)大細胞貧血紅細胞體積(MCV)>100μm3以上,常伴血象三系減少。

(3)生化測定:維生素B12和葉酸低於正常。   

(4)用維生素B12或葉酸試驗治療4—5d,血中網織細胞上升表示有效,峰值5—10d。   

(5)診斷要點:呈大細胞或正細胞正色素貧血,中性粒細胞核呈多分葉現象。骨髓紅細胞系增生,出現正常和巨幼細胞並存現象。葉酸和維生素B12測定是診斷本病的重要指標葉酸<6.8mmol/L,B12<74—103pmol/L。約70%惡性貧血患者血清抗內因子抗體陽性。

9 老年巨幼細胞性貧血 -併發症

常見併發症有感染、出血、精神異常等

10 老年巨幼細胞性貧血 -治療方案

(1)病因治療,如有腫瘤、慢性感染、腹瀉等應積極治療。   

(2)葉酸,適用於葉酸缺乏者。口服5mg,3/d,貧血糾正後一般不須維持治療。胃腸道吸收不良者,可用四氫葉酸肌注5—10mg,1/d,到血象完全恢復正常為止,若治療效果不好,應考慮到有無混合性貧血或腫瘤等疾病存在。   

(3)對於維生素B12缺乏者其原因大多與維生素B12吸收不良有關。故給葯的方式影響是肌肉注射。50—100μg,每日或隔日肌注1次,總量1.8—2mg,貧血糾正後,改為100μg,1/月。對於病因不能去除者和惡性貧血患者須終身維生素B12維持治療。有神經損害者須加大劑量,必要時可鞘內注射。在應用維生素B12治療時,大量新生紅細胞生成,細胞外鉀轉移到細胞內,血鉀下降,故應預防性口服鉀鹽。另外,血清和尿中的尿酸水平可能升高,引起腎臟的損害應密切觀察腎功能變化。維生素B12治療后,血小板可驟然增加,應注意預防可能發生的血栓栓塞。部分胃黏膜萎縮的惡性貧血對腎上腺皮質激素治療有效。可能與胃黏膜再生、分泌內因子等有關。這類病人應長期應用皮質激素治療。葉酸和維生素B12治療24h后,骨髓內巨幼紅細胞即可顯著減少,3—4/d可恢復正常。中性粒細胞分葉過多的恢復約須1—2周,糾正貧血約須4—6周。   

(4)治療要點:

1、治療基礎疾病 2、糾正偏食及不良的烹調習慣 3、補充葉酸或維生素B12 ;4、葉酸和維生素B12缺乏引起的巨幼細胞貧血由於兩者難以區別,最好維生素B12和也散同時應用。如病人有維生素B12缺乏,僅用葉酸治療會加重神經系統的損害。5、嚴重貧血的病人經維生素B12及葉酸治療后,血鉀大量進入新生成的細胞內,血清鉀會突然下降,老年人應注意密切觀察,必要時應予補鉀。

11 老年巨幼細胞性貧血 -預后

多數人經治療后,預后良好,有少數人可發生精神障礙,智力低下,定向消失等。  

12 老年巨幼細胞性貧血 -預防

葉酸廣泛存在於蔬菜、瓜果、肝、腎和奶製品中。成人每天飲食中的葉酸含量為50~數百毫克,葉酸對熱和光敏感,在烹調時易受破壞。食物中的葉酸呈多谷氨酸鹽,在胃腸道經解聚酶作用變為單氨酸鹽,主要在空腸近端吸收。維生素B12 存在於動物性食物中。人類每天食物中維生素B12含量平均為5~30μg,而人體吸收量僅為1~5μg。食物中的維生素B12 必須在胃內和內因子結合,形成維生素B12-內因子複合物后,方可在迴腸遠端被吸收。應教育病人進食富含葉酸及維生素B12 的食物,糾正偏食及不正確的烹調習慣。1996 年2 月美國食品管理局宣布,美國境內出售的大部分穀類主食都必須添加葉酸,以防止新生兒脊柱裂等先天性疾病。若孕婦攝入葉酸不足,嬰兒出生時易患這種疾病。

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