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肝性昏迷(hepatic coma)又稱肝性腦病(hepatic encepHalopathy,HE),是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調的綜合病徵,其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷。

1概述

門體分流性腦病(porto-systemic encepHabpathy,PSE)強調門靜脈高壓,門靜脈與腔靜脈間有側枝循環存在,從而使大量門靜脈血繞過肝臟流入體循環,是腦病發生的主要機理。亞臨床或隱性肝性腦病(subclinical or latentHE)指無明顯臨床表現和生化異常,僅能用精細的智力試驗和(或)電生理檢測才可作出診斷的肝性腦病。

2病因

大部分肝性腦病是由各型肝硬化引起(肝炎后肝硬化最多見),也包括治療肝硬化門靜脈高壓的外科門體分流手術,如果連亞臨床肝性腦病也計算在內,則肝硬化患者發生肝性腦病的可達70%,小部分腦病見於重症病毒性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病的急性或暴發性肝功能衰竭階段。更少見的病因有原發性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴重膽道感染等。
肝性腦病特別是門體分流性腦病常有明顯的誘因,常見的有上消化道出血、大量排鉀利尿、放腹水、高蛋白飲食、安眠鎮靜葯、麻醉藥、便秘、尿毒症、外科手術、感染等。

3發病機制

肝性腦病的發病機理迄今未完全明了。一般認為產生肝性腦病的病理生理基礎是肝細胞功能衰竭和門腔靜脈之間有手術造成的或自然形成的側枝分流。主要是來自腸道的許多毒性代謝產物,未被肝臟解毒和清除,經側枝進入體循環,透過血腦屏障而至腦部,引起大腦功能紊亂。肝性腦病時體內代謝紊亂是多方面的,腦病的發生可能是多種因素綜合作用的結果,但含氮物質包括蛋白質、氨基酸、氨、硫醇的代謝障礙,和抑制性神經遞質的積聚可能起主要作用。糖和水、電解質代謝紊亂以及缺氧可干擾大腦的能量代謝而加重腦病。脂肪代謝異常,特別是短鏈脂肪酸的增多也起重要作用。此外,慢性肝病患者大腦敏感性增加也是重要因素。有關肝性腦病發病機理有許多假說,其中以氨中毒理論的研究最多,最確實有據。
氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用
甲基硫醇是蛋氨酸在胃腸道內被細菌代謝的產物,甲基硫醇及其衍變的二甲基亞碸,二者均可在實驗動物引起意識模糊、定向力喪失、昏睡和昏迷。肝硬化患者進食蛋氨酸后發生肝性腦病的機理可能與這二種代謝產物有關。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物揮發的氣味。在嚴重肝病患者中,甲基硫醇的血濃度增高,伴腦病者增高更明顯。短鏈脂肪酸(主要是戊酸、己酸和辛酸)是長鏈脂肪酸被細菌分解后形成的,能誘發實驗性肝性腦病,在肝性腦病患者的血漿和腦脊液中也明顯增高。
在肝功能衰竭的實驗動物中,單獨使用氨、硫醇和短鏈脂肪這三種毒性物質的任何一種,如用量較小,都不足以誘發肝性腦病,如果聯合使用,即使劑量不變也能引起腦部癥狀,為此有學者提出氨、硫醇、短鏈脂肪酸對中樞神經系統的協同毒性作用,可能在肝性腦病的發病機理中有重要地位。
GABA/Bz複合受體學說
γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳動物大腦的主要抑制性神經遞質,由腸道細菌產生,在門體分流和肝衰竭時,可繞過肝臟進入體循環。近年在暴發性肝衰竭和肝性腦病的動物模型中發現GA-BA血濃度增高,血腦屏障的通透性也增高,大腦突觸后神經元的GABA受體顯著增多。這種受體不僅能與GABA結合,在受體表面的不同部位也能與巴比妥類和弱安定類(benzodiazepines,BZs)藥物結合,故稱為GABA/BZ複合受體。無論GABA或上述任何一種藥物與受體結合后,都能促進氯離子傳導進入突觸后神經元,並引起神經傳導抑制,此時用儀器記錄的視覺誘發電位(VEP)與半乳糖胺造成的腦病動物模型的VEP相同。肝性腦病患者的血漿GABA濃度與腦病程度平行。少數患者經GABA受體拮抗劑或弱安定類葯受體拮抗劑治療后,癥狀有所減輕,VEP恢復正常,更證明肝性腦病是由於抑制性遞質GABA增多所致。
錳的毒性
肝硬化患者很磁共振成像顯示T1加權像在雙側蒼白球友增加的信號,表明錳的局部沉著,錳具有神經毒性,正常時由肝膽道分泌至腸道然後排出體外,肝病時錳不能正常排出併流入體循環,在大腦中積聚產生毒性。

4病理改變

急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常,但38~50%有腦水腫,可能是本症的繼發性改變。慢性肝性腦病患者可能出現大腦和小腦灰質以及皮層下組織的原漿性星形細胞肥大和增多,病程較長者則大腦皮層變薄,神經元及神經纖維消失,皮層深部有片狀壞死,甚至小腦和基底部也可累及。

5臨床表現

肝性腦病的臨床表現往往因原有肝病的性質、肝細胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病常見於暴發性肝炎,有大量肝細胞壞死和急性肝功能衰竭,誘因不明顯,患者在起病數日內即進入昏迷直至死亡,昏迷前可無前驅癥狀。慢性肝性腦病多是門體分流性腦病,由於大量門體側枝循環和慢性肝功能衰竭所致,多見於肝硬化患者和(或)門腔分流手術后,以慢性反覆發作性木僵與昏迷為突出表現,常有進大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢,昏迷逐步加深,最後死亡。
為了觀察腦病的動態變化,有利於早期診斷和處理及分析療效,一般根據意識障礙程度、神經系統表現和腦電圖改變,將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期:
二期(昏迷前期)
以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重,定向力和理解力均減退,對時、地、人的概念混亂,不能完成簡單的計算和智力構圖(如搭積木、用火柴桿擺五角星等)。言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時間倒錯,晝睡夜醒,甚至有幻覺、恐懼、狂躁,而被看成一般精神病。此期患者有明顯神經體征,如腱反射亢進、肌張力增高、踝痙攣及陽性Babinski征等。此期撲翼樣震顫存在,腦電圖有特徵性異常。患者可出現不隨意運動及運動失調。
四期(昏迷期)
神志完全喪失,不能喚醒。淺昏迷時,對痛刺激和不適體位尚有反應,腱反射和肌張力仍亢進;由於患者不能合作,撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時,各種反射消失,肌張力降低,瞳孔常散大,可出現陣發性驚厥、踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常。
以上各期的分界不很清楚,前後期臨床表現可有重疊,病情發展或經治療好轉時,程度可進級或退級。少數慢性肝性腦病患者由於中樞神經不同部位有器質性損害而出現智能減退、共濟失調、陽性錐體索征或截癱,這些表現可能暫時存在,也有成為永久性的。
亞臨床或隱性肝性腦病患者,由於沒有任何臨床表現而被視為健康人,參加正常的社會活動。在駕駛各種交通工具時,有發生交通事故的危險,因此西方國家近年十分重視,有人建議在臨床分期上,將亞臨床肝性腦病列為0期。
肝功能損害嚴重的肝性腦病常有明顯黃疸、出血傾向和肝臭,易併發各種感染、肝腎綜合征和腦水腫等情況,使臨床表現更加複雜。

6輔助檢查

(二)腦電圖檢查
腦電圖不僅有診斷價值,且有一定的預后意義。典型的改變為節律變慢,主要出現普遍性每秒4~7次的θ波,有的也出現每秒1~3次的δ波。昏迷時兩側同時出現對稱的高波幅δ波。
(四)簡易智力測驗
目前認為智力測驗對於診斷早期肝性腦病包括亞臨床腦病最有用。測驗內容包括書寫、構詞、畫圖、搭積木、用火柴桿搭五角星等,而作為常規使用的是數字連接試驗,其結果容易計量,便於隨訪。
(六)臨界視覺閃爍頻率監測
可用於發現和監測輕微感性腦病。

7診斷和鑒別診斷

肝性腦病的主要診斷依據為:①嚴重肝病和(或)廣泛門體側枝循環;②精神紊亂、昏睡或昏迷;③肝性腦病的誘因;④明顯肝功能損害或血氨增高。撲擊樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。
對肝硬化患者進行常規的簡易智力測驗可發現亞臨床肝性腦病。
以精神癥狀為唯一突出表現的肝性腦病易被誤診為精神病,因此凡遇精神錯亂患者,應警惕肝性腦病的可能性。肝性昏迷還應與可引起昏迷的其他疾病,如糖尿病、低血糖、尿毒症、腦血管意外、腦部感染和鎮靜劑過量等相鑒別。進一步追問肝病病史,檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等項將有助於診斷與鑒別診斷。

8治療

肝性腦病目前尚無特效療法,治療應採取綜合措施:
減少腸內毒物的生成和吸收
1.飲食 開始數日內禁食蛋白質。每日供給熱量1200~1600大卡和足量維生素,以碳水化合物為主要食物,昏迷不能進食者可經鼻胃管供食。脂肪可延緩胃的排空宜少用。鼻飼液最好用25%的蔗糖或葡萄糖溶液,每ml產熱1大卡,每日可進3~6g必需氨基酸。胃不能排空時應停鼻飼,改用深靜脈插管滴注25%葡萄糖溶液維持營養。在大量輸注葡萄糖的過程中,必須警惕低鉀血症、心力衰竭和腦水腫。神志清楚后,可逐步增加蛋白質至40~60g/d。來源不同的蛋白質致昏迷的趨勢有所不同,一般認為肉類蛋白致腦病的作用最大,牛乳蛋白次之,植物蛋白最小,故糾正患者的負氮平衡,以用植物蛋白為最好。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸較少,含支鏈氨基酸較多,且能增加糞氮排泄。此外,植物蛋白含非吸收性纖維,被腸菌酵解產酸有利於氨的排除,且有利通便,故適用於肝性腦病患者。
2.灌腸或導瀉 清除腸內積食、積血或其他含氮物質,可用生理鹽水或弱酸性溶液(例如稀醋酸液)灌腸,或口服或鼻飼25%硫酸鎂30~60ml導瀉。對急性門體分流性腦病昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌腸作為首先治療,特別有用。
3.抑制細菌生長 口服新黴素2~4g/日或選服巴龍黴素、卡那黴素、氨苄青霉素均有良效。長期服新黴素的患者中少數出現聽力或腎功能減損,故服用新黴素不宜超過一個月。口服甲硝唑0.2g,每日4次,療效和新黴素相等,適用於腎功能不良者。
乳果糖(lactulose,β-galactosidofructose) 口服后在結腸中被細菌分解為乳酸和醋酸,使腸腔呈酸性,從而減少氨的形成和吸收。對忌用新黴素或需長期治療的患者,乳果糖或乳山梨醇為首選藥物。乳果糖有糖漿劑和粉劑,日劑量30~100ml或30~100g分三次口服,從小劑量開始,以調節到每日排糞2~3次,糞pH5~6為宜。副作用為飽脹、腹絞痛、噁心、嘔吐等。乳山梨醇(1actitol,β-galactosido-sorbitol)是和乳果糖類似的雙糖,可製成片劑或糖漿劑,易保存,代謝方式和療效與乳果糖相同,日劑量30g,分三次口服。近年發現乳糖在乳糖酶缺乏的人群的結腸中,經細菌發酵產酸后也降低糞便pH,減少氨含量,用以治療肝性腦病,效果和乳果糖一樣,但價格較便宜。
肝移植
對於許多目前尚無其他滿意治療方法可以逆轉的慢性肝病,肝移植是一種公認有效的治療。由於移植操作過程的改良和標準化,供肝保存方法和手術技術上的進步,以及抗排異的低毒免疫抑製劑的應用,患者在移植后的生存率已明顯提高(參閱肝移植章)。

其他對症治療

1.糾正水、電解質和酸鹼平衡失調 每日入液總量以不超過2500ml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應加控制(一般約為尿量加1000ml),以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。及時糾正缺鉀和鹼中毒,缺鉀者補充氯化鉀;鹼中毒者可用精氨酸鹽溶液靜脈滴注。
2.保護腦細胞功能 用冰帽降低顱內溫度,以減少能量消耗,保護腦細胞功能。
3.保持呼吸道通暢 深昏迷者,應作氣管切開給氧。
4.防治腦水腫 靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水劑以防治腦水腫。
5.防止出血與休克 有出血傾向者,可靜脈滴注維生素K1或輸鮮血,以糾正休克、缺氧和腎前性尿毒症。
6.腹膜或腎臟透析 如氮質血症是肝性腦病的原因,腹膜或血液透析可能有用。

9預防

積極防治肝病。肝病患者應避免一切誘發肝性腦病的因素。嚴密觀察肝病患者,及時發現肝性腦病的前驅期和昏迷前期的表現並進行適當治療。

10預后

誘因明確且容易消除者(例如出血、缺鉀等)的預后較好。肝功能較好,作過分流手術,由於進食高蛋白而引起的門體分流性腦病預后較好。有腹水、黃疸、出血傾向的患者提示肝功能很差,其預后也差。暴發性肝衰竭所致的肝性腦病預后最差。
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