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肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)又稱肝性昏迷,系嚴重肝病而引起。本病主要是以意識障礙為主的中樞神經功能紊亂,有急性與慢性腦病之分,前者多因急性肝功能衰竭后肝臟的解毒功能發生嚴重障礙所致;而後者多見於慢性肝功能衰竭和門體側支循環形成或分流術后,來自腸道的有害物質,如氨、硫醇、胺、芳香族氨基酸等直接進入體循環至腦部而發病。

1 肝性腦病 - 簡介

肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)是由於急、慢性肝病或各種原因的門-體分流(porto-systemicvenous shunting)所引起的,以代謝紊亂為基礎的神經精神方面的異常。臨床表現可以是僅僅用智力測驗或電生理檢測方法才能檢測到的輕微異常,也可表現為行為異常、意識障礙,甚至昏迷。過去所稱的肝性昏迷只是肝性腦病中程度嚴重的一期。僅用心理學檢測方法才能檢測到的輕微異常的肝性腦病又稱為亞臨床型肝性腦病(subclinical hepatic encephalopathy, SHE)或輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)。

肝性腦病,又稱肝昏迷,或肝腦綜合征,是肝癌終末期的常見併發症。以中樞神經系統功能失調和代謝紊亂為特點,以智力減退、意識障礙、神經系統體征及肝臟損害為主要臨床表現,也是肝癌常見的死亡原因之一。

肝性腦病是嚴重肝病終末期的表現,是導致肝癌患者死亡的主要原因(約為35%)。肝性腦病常系癌組織嚴重損害肝實質或同時合併 肝硬化 導致肝實質廣泛破壞所致。上 消化道出血 、感染、低鉀血症、手術打擊、抽放腹水不當及應用大量利尿劑和有損於肝臟的藥物是肝性腦病的常見誘因。目前僅能針對其誘因防治,仍缺乏有效的療法。因病情較晚,治療成功者鮮見。

2 肝性腦病 - 病因

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肝性腦病的發病機制目前尚不明了,可能與下列一些因素有關:

(一)氨中毒學說
正常情況下,氨的生成和清除保持著動態平衡,從而使血氨水平維持正常。肝功能嚴重受損時,血氨水平可升高。血氨水平升高可以是氨生成增多或(和)氨清除不足(鳥氨酸循環障礙)所致。

(二)假性神經遞質學說
兒茶酚胺如腎上腺素 target=_blank>去甲腎上腺素和多巴胺是神經系統中正常的神經遞質,通常血液中的兒茶酚胺不能通過血腦屏障,故腦內兒茶酚胺必須依靠神經組織自身合成。蛋白質飲食中帶有苯環的氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸,它們在腸道中經細菌的脫坡作用可形成苯乙胺和酪胺,此類生物胺被腸道吸收後由門靜脈人肝。

(三)血漿氨基酸失衡學說
正常情況下,血漿中各種氨基酸的含量保持較適當的比例。AAA(芳香族氨基酸)大量進入細胞,使假性神經遞質生成增多,並抑制正常神經遞質的合成,最終導致肝性腦病的發生。血漿氨基酸失衡學說是假性神經遞質學說的補充和發展。

3 肝性腦病 - 臨床表現

肝性腦病的臨床表現往往因原有肝病的性質、肝細胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病常見於暴發性肝炎,有大量肝細胞壞死和急性肝功能衰竭,誘因不明顯,患者在起病數日內即進入昏迷直至死亡,昏迷前可無前驅癥狀。慢性肝性腦病多是門體分流性腦病,由於大量門體側枝循環和慢性肝功能衰竭所致,多見於肝硬化患者和(或)門腔分流手術后,以慢性反覆發作性木僵與昏迷為突出表現,常有進大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢,昏迷逐步加深,最後死亡。

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為了觀察腦病的動態變化,有利於早期診斷和處理及分析療效,一般根據意識障礙程度、神經系統表現和腦電圖改變,將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期:

一期(前驅期)輕度性格改變和行為失常,例如欣快激動或淡漠少言,衣冠不整或隨地便溺。應答尚準確,但吐詞不清且較緩慢,可有撲翼(擊)樣震顫(flapping tremor或asterixis),亦稱肝震顫:囑患者兩臂平伸,肘關節固定,手掌向背側伸展,手指分開時,可見到手向外側偏斜,掌指關節、腕關節、甚至肘與肩關節的急促而不規則的撲翼樣抖動。囑患者手緊握醫生手一分鐘,醫生能感到患者抖動。腦電圖多數正常,此期歷時數日或數周,有時癥狀不明顯,易被忽視。

二期(昏迷前期)以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重,定向力和理解力均減退,對時、地、人的概念混亂,不能完成簡單的計算和智力構圖(如搭積木、用火柴桿擺五角星等)。言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時間倒錯,晝睡夜醒,甚至有幻覺、恐懼、狂躁,而被看成一般精神病。此期患者有明顯神經體征,如腱反射亢進、肌張力增高、踝痙攣及陽性Babinski征等。此期撲翼樣震顫存在,腦電圖有特徵性異常。患者可出現不隨意運動及運動失調。

三期(昏睡期)以昏睡和精神錯亂為主,各種神經體征持續或加重,大部分時間,患者呈昏睡狀態,但可以喚醒。醒時尚可應答問話,但常有神志不清和幻覺。撲翼樣震顫仍可引出。肌張力增加,四肢被動運動常有抗力。錐體索征常呈陽性,腦電圖有異常波形。

四期(昏迷期)神志完全喪失,不能喚醒。淺昏迷時,對痛刺激和不適體位尚有反應,腱反射和肌張力仍亢進;由於患者不能合作,撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時,各種反射消失,肌張力降低,瞳孔常散大,可出現陣發性驚厥、踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常。

以上各期的分界不很清楚,前後期臨床表現可有重疊,病情發展或經治療好轉時,程度可進級或退級。少數慢性肝性腦病患者由於中樞神經不同部位有器質性損害而出現智能減退、共濟失調、陽性錐體索征或截癱,這些表現可能暫時存在,也有成為永久性的。

亞臨床或隱性肝性腦病患者,由於沒有任何臨床表現而被視為健康人,參加正常的社會活動。在駕駛各種交通工具時,有發生交通事故的危險,因此西方國家近年十分重視,有人建議在臨床分期上,將亞臨床肝性腦病列為0期。

肝功能損害嚴重的肝性腦病常有明顯黃疸、出血傾向和肝臭,易併發各種感染、肝腎綜合征和腦水腫等情況,使臨床表現更加複雜。    

4 肝性腦病 - 化驗檢驗

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(一)血氨

正常人空腹靜脈血氨為40~70μg/dl,動脈血氨含量為靜脈血氨的0.5~2倍。空腹動脈血氨比較穩定可靠。慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨增高。在急性肝衰竭所致的腦病,血氨多正常。

(二)腦電圖檢查 

腦電圖不僅有診斷價值,且有一定的預后意義。典型的改變為節律變慢,主要出現普遍性每秒4~7次的θ波,有的也出現每秒1~3次的δ波。昏迷時兩側同時出現對稱的高波幅δ波。

(三)誘發電位

是體外可記錄的電位,由各種外部刺激經感覺器傳入大腦神經元網路后產生的同步放電反應。根據刺激的感官不同分為視覺誘發電位(VEP)、聽覺誘發電位(AEP)和驅體誘發電位(SEP)。有人發現,刺激肝性腦病的實驗鼠或兔所記錄的誘發電位,按病情淺深有特異改變。後來將此項技術用於研究肝性腦病患者。初時認為VEP可對不同程度的肝性腦病包括亞臨床腦病作出客觀準確的診斷,其敏感性超過任何其他方法。最近研究認為,VEP檢查在不同人、不同時期變化太大,缺乏特異性和敏感性,不如簡單的心理或智力測試有效。

(四)簡易智力測驗 

目前認為智力測驗對於診斷早期肝性腦病包括亞臨床腦病最有用。測驗內容包括書寫、構詞、畫圖、搭積木、用火柴桿搭五角星等,而作為常規使用的是數字連接試驗,其結果容易計量,便於隨訪。

5 肝性腦病 - 診斷

肝性腦病的主要診斷依據為:

①嚴重肝病和(或)廣泛門體側枝循環;

②精神紊亂、昏睡或昏迷;

③肝性腦病的誘因;

④明顯肝功能損害或血氨增高。撲擊樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。

對肝硬化患者進行常規的簡易智力測驗可發現亞臨床肝性腦病。

以精神癥狀為唯一突出表現的肝性腦病易被誤診為精神病,因此凡遇精神錯亂患者,應警惕肝性腦病的可能性。肝性昏迷還應與可引起昏迷的其他疾病,如糖尿病、低血糖、尿毒症、腦血管意外、腦部感染和鎮靜劑過量等相鑒別。進一步追問肝病病史,檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等項將有助於診斷與鑒別診斷。 

6 肝性腦病 - 治療

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肝性腦病目前尚無特效療法,治療應採取綜合措施:

(一)消除誘因 

某些因素可誘發或加重肝性腦病。肝硬化時,藥物在體內半衰期延長,廓清減少,腦病患者大腦的敏感性增加,多數不能耐受麻醉、止痛、安眠、鎮靜等類藥物,如使用不當,可出現昏睡,直至昏迷。當患者狂躁不安或有抽搐時,禁用嗎啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥類,可減量使用(常量的1/2或1/3)安定、東莨菪鹼,並減少給葯次數。非乃更、撲爾敏等抗組胺葯有時可作安定葯代用。必須及時控制感染和上消化道出血,避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水。注意糾正水、電解質和酸鹼平衡失調。

(二)減少腸內毒物的生成和吸收

1.飲食 開始數日內禁食蛋白質。每日供給熱量1200~1600大卡和足量維生素,以碳水化合物為主要食物,昏迷不能進食者可經鼻胃管供食。脂肪可延緩胃的排空宜少用。鼻飼液最好用25%的蔗糖或葡萄糖溶液,每ml產熱1大卡,每日可進3~6g必需氨基酸。胃不能排空時應停鼻飼,改用深靜脈插管滴注25%葡萄糖溶液維持營養。在大量輸注葡萄糖的過程中,必須警惕低鉀血症、心力衰竭和腦水腫。神志清楚后,可逐步增加蛋白質至40~60g/d。來源不同的蛋白質致昏迷的趨勢有所不同,一般認為肉類蛋白致腦病的作用最大,牛乳蛋白次之,植物蛋白最小,故糾正患者的負氮平衡,以用植物蛋白為最好。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸較少,含支鏈氨基酸較多,且能增加糞氮排泄。此外,植物蛋白含非吸收性纖維,被腸菌酵解產酸有利於氨的排除,且有利通便,故適用於肝性腦病患者。

2.灌腸或導瀉 

清除腸內積食、積血或其他含氮物質,可用生理鹽水或弱酸性溶液(例如稀醋酸液)灌腸,或口服或鼻飼25%硫酸鎂30~60ml導瀉。對急性門體分流性腦病昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌腸作為首先治療,特別有用。

3.抑制細菌生長 

口服新黴素2~4g/日或選服巴龍黴素、卡那黴素、氨苄青霉素均有良效。長期服新黴素的患者中少數出現聽力或腎功能減損,故服用新黴素不宜超過一個月。口服甲硝唑0.2g,每日4次,療效和新黴素相等,適用於腎功能不良者。

乳果糖(lactulose,β-galactosidofructose) 口服后在結腸中被細菌分解為乳酸和醋酸,使腸腔呈酸性,從而減少氨的形成和吸收。對忌用新黴素或需長期治療的患者,乳果糖或乳山梨醇為首選藥物。乳果糖有糖漿劑和粉劑,日劑量30~100ml或30~100g分三次口服,從小劑量開始,以調節到每日排糞2~3次,糞pH5~6為宜。副作用為飽脹、腹絞痛、噁心、嘔吐等。乳山梨醇(1actitol,β-galactosido-sorbitol)是和乳果糖類似的雙糖,可製成片劑或糖漿劑,易保存,代謝方式和療效與乳果糖相同,日劑量30g,分三次口服。近年發現乳糖在乳糖酶缺乏的人群的結腸中,經細菌發酵產酸后也降低糞便pH,減少氨含量,用以治療肝性腦病,效果和乳果糖一樣,但價格較便宜。

(三)促進有毒物質的代謝消除,糾正氨基酸代謝的紊亂

1.降氨藥物 

①谷氨酸鉀(每支6.3g/20ml,含鉀34mmol)和谷氨酸鈉(每支5.75g/20ml,含鈉34mmol),每次用4支,加入葡萄糖液中靜脈滴注,每日1~2次。谷氨酸鉀、鈉比例視血清鉀、鈉濃度和病情而定,尿少時少用鉀劑,明顯腹水和水腫時慎用鈉劑。

②精氨酸10~20g加入葡萄糖液中每日靜滴一次,此葯可促動尿素合成,葯呈酸性,適用於血pH偏高的患者。降氨葯對慢性反覆發作的門體分流性腦病的療效較好,對重症肝炎所致的急性肝性昏迷無效。

③苯甲酸鈉可與腸內殘餘氮質如甘氨酸或谷氨醯胺結合,形成馬尿酸,經腎臟排出,因而降低血氨。治療急性門體分流性腦病的效果與乳果糖相當。劑量為每日二次,每次口服5g。

④苯乙酸與腸內谷氨醯胺結合,形成無毒的馬尿酸經腎排泄,也能降低血氨濃度。

⑤鳥氨酸-α-酮戊二酸和鳥氨酸門冬氨酸均有顯著的降氨作用。

2.支鏈氨基酸 

口服或靜脈輸注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液,在理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡,抑制大腦中假神經遞質的形成,但對門體分流性腦病的療效尚有爭議。支鏈氨基酸比一般食用蛋白質的致昏迷作用較小,如患者不能耐受蛋白食物,攝入足量富含支鏈氨基酸的混合液對恢復患者的正氮平衡是有效和安全的。

3.GABA/BZ複合受體拮抗藥 

GABA受體的拮抗劑已有荷包牡丹鹼(bicuculline),弱安定類葯受體的拮抗劑為氟馬西尼(flumazenil)。氟馬西尼應用的劑量有較大的幅度,有報道用氟馬西尼15mg靜脈滴入3小時以上,45%的暴發性肝衰竭腦病、78%的肝硬化患者的癥狀和軀體誘發電位(SEP)有明顯改善,但停葯數小時后癥狀複發。另一組報道氟馬西尼劑量為靜脈注射0.2mg,如3分鐘後腦電圖無改善,劑量增加到0.4mg,隨後0.8mg,1~2mg,最多1例總劑量9.6mg,14例患者中71%有改善。我院使用的劑量為0.5mg加0.9%生理鹽水10ml在5分鐘內推注完畢,再用1.0mg加入250ml生理鹽水中滴注30分鐘,對肝硬化伴發肝性腦病者的癥狀有很大改善。

(四)肝移植 

對於許多目前尚無其他滿意治療方法可以逆轉的慢性肝病,肝移植是一種公認有效的治療。由於移植操作過程的改良和標準化,供肝保存方法和手術技術上的進步,以及抗排異的低毒免疫抑製劑的應用,患者在移植后的生存率已明顯提高(參閱肝移植章)。

(五)其他對症治療

1.糾正水、電解質和酸鹼平衡失調 每日入液總量以不超過2500ml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應加控制(一般約為尿量加1000ml),以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。及時糾正缺鉀和鹼中毒,缺鉀者補充氯化鉀;鹼中毒者可用精氨酸鹽溶液靜脈滴注。

2.保護腦細胞功能 用冰帽降低顱內溫度,以減少能量消耗,保護腦細胞功能。

3.保持呼吸道通暢 深昏迷者,應作氣管切開給氧。

4.防治腦水腫 靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水劑以防治腦水腫。

5.防止出血與休克 有出血傾向者,可靜脈滴注維生素K1或輸相同血型的鮮血,以糾正休克、缺氧和腎前性尿毒症。

7 肝性腦病 - 肝性腦病-預防

   1、肝性腦病的發生和飲食有極大關係,如果過量進食高蛋白,如吃了很多海鮮、肉類,常會導致疾病發生。因此,肝硬化病人的飲食應在醫師指導下安排。

  那,肝性腦病可以吃什麼?專家表示,宜選用易消化的低蛋白、低脂肪、低鹽、高碳水化合物的半流質飲食或流質飲食。

  2、肝性腦病應該怎麼預防?應該對各種原發肝病進行積極有效的治療,如治療病毒性肝炎等。對於已經存在肝硬化或慢性肝病的病人,要認識到一些誘因是很容易誘發肝性腦病的。

  如感染、消化道出血,攝入過多的高蛋白食物,大量利尿,便秘,不恰當地使用鎮靜劑、安眠藥等,這些情況下往往容易產生氨,氨進入循環的量增加,或改變腦組織對氨的敏感性,氨能干擾大腦能量代謝和神經傳導,最後產生一系列中樞神經功能失調,誘發肝性腦病。

  3、肝性腦病應該怎麼預防?應保持大便通暢,以減少氨在腸道的吸收。在有腹水的肝硬化病人中,應避免大量使用利尿劑。出現消化道出血時,應積極控制出血,迅速消除腸道積血。

  4、要防止各種感染,一旦出現則要使用有效的藥物控制感染。如有腹瀉、嘔吐等時,要注意防止低血鉀。要謹慎使用麻醉、鎮痛、鎮靜、催眠等藥物。

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