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1 肝素鈣 -基本信息

  CAS登錄號:37270-89-6
  中文名稱:肝素鈣
  英文名稱:heparin, calcium salt
  英文別名:calciparin;calcium heparin;calcium heparinate;hepacarin;nadroparin calcium;heparin calcium salt from hog intestine ~110 u/mg
  

2 肝素鈣 -性質描述

  肝素鈣(37270-89-6)的性狀:  
本品呈無定型粉末。不溶於乙醇、丙酮等有機溶劑。由於肝素對Ca2+離子的親和力比對Na+離子的親和力強,在使用肝素鈉時,往往會在各個不同的組織,特別是在血管和毛細管等部位引起鈣的沉積,尤其是大劑量皮下注射,鈣的螯合作用破壞鄰近毛細血管的滲透力,因而產生瘀點和血腫現象。本品可避免由鈉鹽轉變為鈣鹽過程可能引起的血中電解質的平衡紊亂。既具有肝素鈉的抗凝血、消血栓功能,又穩定、速效、安全、減少瘀點和血腫硬結。
  目前,國外採用本品代替肝素鈉,日本、西歐、美國、義大利均生產並廣泛用於臨床。化學性質

  肝素鈣呈無定型粉末。不溶於乙醇、丙酮等有機溶劑。
  肝素鈣注射液是肝素鈉的一種皮下注射新劑型,黃褐色滅菌水溶液。由於肝素對Ca2+離子的親和力大於對Na+離子的親和力,在使用肝素鈉時,往往會在各個不同的組織,特別是在血管和毛細血管等部位引起鈣的沉積,尤其是大劑量皮下注射,鈣的螯合作用破壞鄰近毛細血管的滲透力,因而產生瘀點和血腫現象。肝素鈣可避免由鈉鹽轉變為鈣鹽過程可能引起的血中電解質的平衡紊亂等。 既具有肝素鈉的抗凝血、消血栓功能,又穩定、速效、安全、減少瘀點和血腫硬結。

3 肝素鈣 -產品應用

  抗凝血、血栓葯。目前,國外採用肝素鈣代替肝素鈉,日本、西歐、美國、義大利均生產並廣泛用於臨床。
  注意事項:偶見出血發冷。很少出現過敏現象,一旦出現過敏反應立即停葯;出血性血液病、手術、中樞神經手術7天內,活動性消化器官潰瘍、嚴重高血壓、亞急性細菌性心內膜炎、阻塞性黃疸、肝腎功能不全者及妊娠後期婦女禁用。

4 肝素鈣 -其他信息

  1.肝素鈣(37270-89-6)的製備:
  (一)以粗品肝素鈉為原料的方法一:
  (1)脫色、沉澱、溶解:
  將肝素鈉粗品(80U/mg以上)溶於15倍量的2%NaCl溶液,用4mol/LNaOH溶液調節pH8左右,加熱80℃,每1億單位肝素鈉粗品加入1molKMnO4,保溫30min,過濾,除去MnO2,濾液用6mol/LHCl調節pH6.4,按濾液體積加0.8倍量的乙醇,放置12h,吸去上清液,沉澱物用無離子水溶解,再通過滑石粉層抽濾,收集濾液。
  肝素鈉粗品[2%NaCl,NaOH,KMnO4]→[pH8,80℃]脫色濾液[HCl,乙醇]→[pH6.4,12h]沉澱物[無離子水]→肝素鈉液
  (2)分離、中和、沉澱、乾燥:
  上述肝素鈉液加入一定比例的732型陽離子交換樹脂,攪拌半小時后除去樹脂,溶液用氧化鈣液調至pH7.8,加入適量的無水氯化鈣,抽濾,按濾液體積加入0.8倍量乙醇,於10℃以下冷庫靜置過夜。次日吸去上清液,沉澱物用無水乙醇、丙酮洗滌脫水、抽干,置於P2O5真空乾燥器中乾燥,即得本品精品。效價收率90%一92%,產品質量達到BP1980版全項要求。
  肝素鈉液[732型樹脂]→[30min]肝素溶液[CaO,CaCl2]→[pH7.8]濾液[乙醇]→[10℃以下,24h]沉澱物[無水乙醇、丙酮]→本品精品
  (二)以粗品肝素鈉為原料的方法二:
  取292g粗肝素鈉(125U/mg),加3L4mol/LNaCl溶液,用20%NaOH溶液調節pH9,於60℃保溫1h,升溫至微沸15min,過濾。沉澱用500ml4mol/L NaCl溶液以同法再提取1次。合併濾液,冷卻后加2倍體積乙醇沉澱,過濾,沉澱用500ml醇溶液醇(V):水(V)=2:1浸泡2h後過濾,再用同比例的醇洗2次。
  粗肝素鈉[NaCl]→溶液[NaOH]→[pH9,60℃,1h]濾液[乙醇]→沉澱
  上述沉澱用2L水溶解,通過預先處理已洗至中性的陽離子交換樹脂(H+)柱,再1L水洗滌,合併流出液,濾去不溶物。加入CaCl2至溶液濃度為1mol/L,加氧化鈣水至pH11,加H2O2至含量為2%,氧化2h,濾清後用6mol/LHCl調pH6.5,加入到1.5倍體積的乙醇中沉澱。
  沉澱[水]→溶液[陽離子樹脂]→流出液[CaCl2,CaO,H2O2,HCl]→[pH11,pH6.5]濾液[乙醇]→沉澱
  上述沉澱用1.5L、0.1mol/L CaCl2溶液溶解,用CaO調至pH7.0-7.5,靜置過夜。過濾,濾液回調至pH6.5,加入到2倍體積的乙醇中沉澱,過濾洗滌,乾燥,即得200g本品。比活力為150U/mg,收率為82.19%。
  沉澱[CaCl2,CaO]→[pH7.0-7.5]濾液[乙醇]→[pH6.5]本品。
  2.藥理毒理:
  本品屬抗凝血葯,可影響凝血過程的許多環節。本品通過與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結合形成複合物加速AT-Ⅲ對凝血因子的滅活作用,從而抑制凝血酶原激酶的形成,並能對抗已形成的的凝血酶原激酶的作用。本品能阻抑血小板的黏附和聚集,阻止血小板崩解而釋放血小板第3因子及5-羥色胺。本品的抗凝作用與其分子中具有強陰電荷的硫酸根有關,如硫酸基團被水解或被帶強陽電荷的魚精蛋白中和后,迅即失去抗凝活性。
  近年來的研究發現,本品還有調血脂、抗炎、抗補體、抗過敏、免疫調節等多種非抗凝方面的藥理作用。
  3.葯代動力學:
  本品口服不吸收,皮下或靜脈注射吸收良好。分佈於血細胞和血漿中,部分可彌散到血管外組織間隙。本品在肝內代謝,經肝內肝素酶的作用部分分解為尿肝素,大量靜脈給葯,則50%可以原形由尿液排出。慢性肝腎功能不全者,肝素代謝排泄延遲,有體內瀦留可能。
  本品起效時間與給藥方式有關,靜脈給葯即刻發揮最大抗凝效應,3~4小時后血凝恢復正常;皮下注射20~60分鐘發揮作用。
  4.製劑:
  注射液是肝素鈉的一種皮下注射新型製劑。
  5.用法用量:
  皮下注射
  (1)成人劑量:
  ①深部皮下注射,首次5000~10000單位,以後每8小時5000~10000單位或每12小時10000~20000單位,或根據凝血試驗監測結果調整。
  ②靜脈注射,首次5000~10000單位,以後按體重每4小時50~100單位/kg,或根據凝血試驗監測結果確定。用前先以氯化鈉注射液50~100ml稀釋。
  ③靜脈滴注,每日20000~40000單位,加至氯化鈉注射液1000ml中24小時持續點滴,之前常先以5000單位靜脈注射作為初始劑量。
  ④預防性應用,術前2小時深部皮下注射5000單位,之後每8~12小時重複上述劑量,持續7天。
  (2)兒童劑量:
  ①靜脈注射,首次劑量按體重50單位/kg,之後每4小時50~100單位/kg,或根據凝血試驗監測結果調整。
  ②靜脈滴注,首次50單位/kg,之後50~100單位/kg,每4小時一次,或按體表面積10000~20000單位/m2,24小時持續點滴,亦可根據部分凝血活酶時間(APTT或KPTT)試驗結果確定。
  對於心血管外科手術,其首次劑量及持續60分鐘以內的手術用量同成人常用量。對於彌散性血管內凝血,每4小時25~50單位/kg持續靜脈點滴。若4~8小時后病情無好轉即應停用。
  6.不良反應:
  (1)局部刺激,可見注射局部小結節和血腫,數日後自行消失。
  (2)長期用藥可引起出血,血小板減少及骨質疏鬆等。
  (3)過敏反應較少見。
  7.禁忌:
  對本品過敏者禁用。
  8.注意事項:
  肝腎功能不全、出血性器質性病變、視網膜血管疾患、孕婦、服用抗凝血葯者及老年人應慎用。
  9.規格:
  2500IU,0.3mL×2支。
  10.貯藏:
  室溫保存。
  11.檢查:  
(1)酸檢度:取本品,加水製成每1ml中含10mg的溶液,依法測定,pH值應為6.0~8.0。
  (2)溶液的澄清度與顏色:取本品,加水製成每1ml中含50mg的溶液,溶液應澄清無色;如顯色,與黃色1號標準比色液比較,不得更深。
  (3)吸收度:取本品,加水製成每1ml中含4mg的溶液,照分光光度法測定,在260nm波長處的吸收度不得大於0.2;在280nm波長處的吸收度不得大於0.15。
  (4)乾燥失重:取本品,在60℃減壓乾燥至恆重,減失重量不得過8.0%。
  (5)鈉鹽:取本品1.0g,加水100ml溶解后,照原子吸收分光光度法,在589nm的波長處測定,按乾燥品計算,不得大於0.15%。
  (6)熱原:取本品,加氯化鈉注射液製成每1ml中含1000單位的溶液,依法檢查,劑量按家兔體重每1kg注射2ml,應符合規定。
  12.效價測定:
  照肝素生物檢定法測定,應符合規定。測得的結果應為標示量的91.0~110.0%。
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