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胰島素是一種蛋白質激素,由胰臟內的胰島β細胞分泌。是機體內唯一降低血糖的激素,同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成。胰島素參與調節糖代謝,控制血糖平衡,可用於治療糖尿病。其分子量為5808道爾頓。外源性胰島素主要用來糖尿病治療,糖尿病患者早期使用胰島素和超強抗氧化劑如(注射用硫辛酸、口服蝦青素等)有望出現較長時間的蜜月期,胰島素注射不會有成癮和依賴性。1921年4月15日,班廷與貝斯特發現了胰島素。1921年7月27日,胰島素分離成功。1965年9月17日,中國首次人工合成了結晶牛胰島素。

1 胰島素 -簡介

胰島素胰島素

胰島素是由胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素。含有16種51個氨基酸,是一種小分子蛋白質,分子量為5700,有A和B兩條多肽鏈,A、B鏈間有兩個二硫鍵相連。A鏈有21個氨基酸殘基,內部還有一個二硫鍵,連接第6與第11個氨基酸殘基;B鏈有30個氨基酸殘基。

最初,胰島素由動物胰腺中提取。不同種屬動物(人、豬和牛等)胰島素成分有異,但功能大體相同,只在胰島素結構上的差異使得其在生理效應和藥物動力學上稍有不同。胰島素參與調節糖代謝,控制血糖平衡,可用於治療糖尿病。其分子量為5808道爾頓。

2 胰島素 -研究歷史

1869年,保羅·蘭格爾翰斯首次在顯微鏡下觀察到胰島,后Edouard Laguesse提出胰島可以分泌某種物質,可能與消化相關;

1889年,Oscar Minkowski和Joseph von Mering在狗的胰臟移除實驗中發現,其尿液中存在糖分,從而首次將胰臟與糖尿病聯繫在一起;

1901年,Eugene Opie提出糖尿病是由於胰島部分或全部損壞所導致的;

1921年,Frederick Banting與John Macleod合作首次成功提取到了胰島素,並成功地應用於臨床治療,兩人也因為發現胰島素而獲得了1923年的諾貝爾生理學與醫學獎;

1926年,首次從動物胰臟中提取到胰島素結晶;

1955年,弗雷德里克·桑格首次闡明了胰島素分子的氨基酸序列(即一級結構),並因此獲得1958年的諾貝爾化學獎;

1965年,在王應睞的領導下,中國科學家鄒承魯、杜雨蒼、汪猷、邢其毅、鈕經義、龔岳亭等人最早成功合成胰島素;

1969年,多蘿西·霍奇金博士用X射線晶體學方法首次成功解析了胰島素的晶體結構;

1971年和1972年,多名中國科學家在北京共同解析了胰島素的2.5埃和1.8埃解析度的晶體結構,其中1.8埃解析度的晶體結構被霍奇金博士稱為是當時最為精確的胰島素結構結構。

3 胰島素 -組成與結構

胰島素豬胰島素三維結構

不同種族哺乳動物(人、牛、羊、豬等)的胰島素分子的氨基酸序列和結構稍有差異,其中豬胰島素與人的最為接近。

胰島素由A、B兩條肽鏈組成,人胰島素的A鏈有11種21個氨基酸,B鏈有15種30個氨基酸,共16種51個氨基酸組成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四個半胱氨酸中的巰基形成兩個二硫鍵,使A、B兩鏈連接起來。此外A鏈中A6(Cys)與A11(Cys)之間也存在一個二硫鍵。

4 胰島素 -理化性質

化學本質:蛋白質

分子式:C257 H383 N65 O77 S6

分子量:5807.69

性狀:白色或類白色的結晶粉末

熔點:233℃(分解)

比旋度:-64°±8°(C=2,0.003mol/L NaOH)

溶解性:在水、乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶;在礦酸(無機酸)或氫氧化鹼溶液中易溶

酸鹼性:兩性,等電點pI5.35-5.45

5 胰島素 -作用

整體代謝水平上的作用

促進細胞膜上的葡萄糖載體將葡萄糖轉運入細胞,從而控制葡萄糖進入肌肉和脂肪組織。

通過控制氨基酸的吸收來增強DNA複製和蛋白質合成;

通過變構作用調控多種酶的活性。

胰島素在細胞中的作用

一、增強糖原的合成

胰島素可以促進肝臟細胞和肌肉細胞將葡萄糖轉化為糖原,胰島素水平的降低將會導致肝臟細胞將糖原轉化為葡萄糖,並釋放葡萄糖到血液中。

二、增強脂肪酸的合成

胰島素可以促進細胞從血液中攝入脂分子,並將其轉化為三酸甘油脂。

三、增強脂肪酸的酯化作用

促進脂肪細胞將脂肪酸酯合成為脂肪。

降低蛋白降解。

降低脂肪降解。

降低葡萄糖的合成。

增加氨基酸的攝入。

增加鉀元素的攝入。

四、動脈肌肉張力調控

胰島素可以促進動脈壁肌肉放鬆,增加血液流速,特別是在微動脈中。

6 胰島素 -代謝

胰島素胰島素在細胞中的作用

胰島素是由胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素。

先分泌的是由84個氨基酸組成的長鏈多肽—胰島素原(Proinsulin),經專一性蛋白酶——胰島素原轉化酶(PC1和PC2)和羧肽脢E的作用,將胰島素原中間部分(C鏈)切下,而胰島素原的羧基端部分(A鏈)和氨基端部分(B鏈)通過二硫鍵結合在一起形成胰島素。

成熟的胰島素儲存在胰島β細胞內的分泌囊泡中,以與鋅離子配位的六聚體方式存在。

在外界刺激下胰島素隨分泌囊泡釋放至血液中,併發揮其生理作用。

胰島素的分泌分成兩部分,一部分幫助維持空腹血糖正常而分泌的胰島素,稱為基礎胰島素,別一部分則是為了降低餐后血糖升高、維持餐后血糖正常而分泌的胰島素,稱為餐時胰島素。

餐時胰島素的早時相分泌控制了餐后血糖升高的幅度和持續時間,其主要的作用是抑制肝臟內源性葡萄糖的生成。通過該作用機制,血糖在任何時間均被控制在接近空腹狀態的水平;餐后血糖的峰值在7.0 mmol/L以下,並且血糖水平高於5.5 mmol/L的時間不超過30分鐘。

I型糖尿病患者在確診糖尿病之前,大部分患者胰島β細胞發生自身免疫性破壞,導致餐時和基礎胰島素分泌均減少。II型糖尿病患者胰島β細胞功能異常進展緩慢,常常表現為外周胰島素抵抗,但是也同時存在胰島素一相分泌減少,因而可以出現空腹血糖正常而餐后血糖升高的情況。最終,餐后血糖水平可達到非糖尿病的生理狀態時的4倍,並且在進餐后血糖升高持續數小時,以至於在下一餐前仍然顯著升高。

胰島素由胰島素降解酶(Insulin Degrading Enzyme, IDE)降解。胰淀素和β澱粉樣多肽也是IDE的底物。

胰島素的纖維化:經過大量的臨床醫學以及科學研究,胰島素的澱粉樣纖維化與II型糖尿病密切相關。

7 胰島素 -藥物用途

主要用於治療糖尿病、消耗性疾病等。

8 胰島素 -胰島功能檢查

胰島素胰島素的功能

胰島功能檢查是看看你的胰島分泌胰島素的功能怎麼樣,是不是受損了,這也是檢查早期糖尿病的常用方法。胰島功能檢查應該是在早晨空腹的情況下,進食75g葡萄糖或100g麵粉的饅頭前後分別於空腹,餐后1小時,2小時,3小時抽靜脈血測定四個時間點的血糖,胰島素釋放,C-肽值。胰島功能檢查有幾項,包括胰島素釋放試驗、C肽釋放試驗。做法:糖尿病人選用饅頭餐或者口服75g葡萄糖,取血同時進行葡萄糖和胰島素、C肽等的測定。

胰島功能檢查步驟:

(1)試驗應在上午7~11時之間進行。早8:30以前到醫院、並順便攜帶當天早晨第一次小便10ml送檢。

(2)空腹坐位抽血后5分鐘內飲入250ml含75g葡萄糖的糖水;對於部分糖尿病人,為減少對B細胞的強烈刺激,可以進食2兩左右的(約100克)饅頭代替葡萄糖;妊娠期婦女葡萄糖的用量為100g;兒童按1.75g/kg體重計算,但總量不超過75g。

(3)進食后0.5小時、1小時、2小時、3小時分別抽血檢測血糖。

常規口服葡萄糖耐量試驗的同時,平行測定血樣中的胰島素濃度。根據5次血中葡萄糖水平(空腹時坐標點為0)繪製糖耐量曲線,同時根據5次血漿胰島素水平繪製出胰島功能曲線。患糖尿病時,無論空腹血漿胰島素水平,還是胰島素釋放試驗分泌曲線均較常人有明顯不同,1型糖尿病患者胰島素分泌減少,空腹血漿胰島素水平明顯低於正常,其基值一般在5mu/L以下,服糖刺激后其胰島素釋放也不能隨血糖升高而上升,常呈現無高峰的低平曲線,有些病人甚至不能測出。2型糖尿病患者空腹血漿胰島素水平可正常,或稍低於正常,但往往會出現高峰時間延遲,如在服糖后2小時或3小時出現,呈分泌延遲高峰后移。其中尤其是肥胖型的糖尿病病人,血漿胰島素釋放曲線明顯高於正常,但低於同體重的非糖尿病病人的釋放曲線。進食后胰島素分泌高峰后延(2~3小時)是2型糖尿病的特徵。不過胃切除術后或嚴重的肝病等,腸道迅速吸收葡萄糖,而肝臟不能相應快速攝取葡萄糖所致。以上兩類病人不宜進行口服葡萄糖耐量試驗,需採用靜脈注射葡萄糖耐量試驗。

 

9 胰島素 -種類

根據來源分類

1、牛胰島素

胰島素胰島素

自牛胰腺提取而來,分子結構有三個氨基酸與人胰島素不同,容易發生過敏或胰島素抵抗。優點是價格便宜。

2、豬胰島素

自豬胰腺提取而來,分子中僅有一個氨基酸與人胰島素不同,因此療效比牛胰島素好,副作用也比牛胰島素少。國產胰島素多屬豬胰島素。

3、人胰島素

人胰島素並非從人的胰腺提取而來,而是通過基因工程生產,純度更高,副作用更少,但價格較貴。

4、胰島素類似物

胰島素類似物泛指既可模擬正常胰島素的分泌,同時在結構上與胰島素也相似的物質。20世紀90年代末,人類在對胰島素結構和成分的深入研究中發現,對肽鏈進行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學特徵,從而能研製出較傳統人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物(InsulinSimilitude),亦被稱為速效胰島素或餐時胰島素。目前已用於臨床的有門冬胰島素、地特胰島素等。其中前者為短效胰島素類似物,後者為長效胰島素類似物。

根據作用時間分類

1、短效胰島素

即最常用的一種普通胰島素,為無色透明液體,皮下注射后的起效時間為20~30分鐘,作用高峰為2~4小時,持續時間5~8小時。 

2、中效胰島素

又叫低精蛋白鋅胰島素,為乳白色渾濁液體,起效時間為1.5~4小時,作用高峰 6~10小時,持續時間約12~14小時。

3、長效胰島素

又叫精蛋白鋅胰島素,也為乳白色渾濁液體,起效時間3~4小時,作用高峰14~20小時,持續時間約24~36小時。 

4、預混胰島素

為了適應進一步的需要,進口胰島素又將其中的短效製劑和中效製劑(R和N)進行不同比例的混合,產生作用時間介於兩者之間的預混胰島素。

根據胰島素濃度分類

U-40:40單位/毫升,用於常規注射。

U-100:100單位/毫升,常專用於胰島素筆。

國內胰島素均為40單位/毫升,國外胰島素則兩種都有。

10 胰島素 -副作用

胰島素注射胰島素

胰島素是生物製劑,對人體有不好的方面,常見副作用有:

低血糖

胰島素的副作用最常見的就是低血糖,尤其是無癥狀性低血糖,有可能在毫無前兆的情況下直接導致患者昏迷。不過II型糖尿病患者發生嚴重低血糖的可能性較小。

疼痛

注射胰島素會產生疼痛感。一般而言,胰島素腹部皮下注射,疼痛感最小,且吸收穩定和注射方便。

脂肪墊

由於長期在相同部位注射,胰島素刺激皮下脂肪增生而形成脂肪墊。這種脂肪墊的存在,會影響局部胰島素的吸收。

胰島素抗體

某些糖尿病患者在應用胰島素治療數月後,體內可產生胰島素抗體,使胰島素活性下降影響療效,並導致胰島素用量逐漸增加。

體重增加

II型糖尿病患者連續使用胰島素一段時間后,隨著血糖得到控制,會發現體重常有所增加。

水腫

用胰島素控制血糖后4~6日可能發生水腫,多見於面部,也有可能出現在四肢等部位,大概與胰島素促進腎小管重吸收鈉有關,稱為胰島素性水腫。

胰島素脂肪萎縮

脂肪萎縮臨床上較為少見,可分為先天性及獲得性兩種,注射胰島素導致的脂肪萎縮屬於後者。注射胰島素的部位可出現皮下脂肪萎縮,形成不易察覺的小凹陷。

胰島素過敏

胰島素引起過敏反應者並不多見,這種反應與胰島素製劑中的雜質蛋白、患者個體差異以及免疫功能強弱有較大關係。

 

 

11 胰島素 -注射部位

 注射部位須知
   注射胰島素是糖尿病人應該掌握的一項「技術」。除了注射外,部位的選擇也很關鍵,因為合適的注射部位不僅能減少注射的危險,還有助於胰島素的吸收。 
  腹部:是應優先選擇的部位,因為腹部的皮下脂肪較厚,可減少注射至肌肉層的危險,捏起腹部皮膚最容易,同時又是吸收胰島素最快的部位。應在肚臍兩側旁開3~4指的距離外注射,越往身體兩側皮下層越薄,越容易扎至肌肉層。這個部位最適合注射短效胰島素或與中效混合搭配的胰島素。 
  另外,大腿外側、上臂外側四分之一部分和臀部也是適合注射胰島素的部位。 
  大腿外側:只能由前面或外側面進行大腿注射,內側有較多的血管和神經分佈,不宜注射。注射大腿時一定要捏起皮膚或使用超細超短型(5毫米)筆用針頭。 
上臂外側四分之一部分:此處是最不適合自我注射的部位,因為上臂皮下組織較薄,易注射至肌肉層:自我注射時無法自己捏起皮膚。必須注射上臂時,建議使用超細超短型筆用針頭(5毫米)或由醫護人員及家人協助注射。 
臀部:臀部適合注射中、長效胰島素(例如睡前注射的中效胰島素),因為臀部的皮下層較厚,對胰島素的吸收速度慢,這樣更能很好地控制空腹血糖,同時又無需捏起皮膚也無肌肉注射風險。

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