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1概述

尿崩症是指血漿ADH正常存在或增高的情況下,腎臟不能濃縮尿液而持續排出大量稀釋性尿液的病理狀態,是一種罕見的腎小管功能異常性疾病。這種過量攝水和低滲性多尿的狀態,可能是由於正常生理刺激不能引起抗利尿激素釋放所致。腎性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus)是一種腎小管對水重吸收功能障礙的疾病,表現為多尿、煩渴及持續性低張尿。病因可為遺傳性和繼發性,遺傳性為伴性遺傳性腎小管疾病,又稱為遺傳性或原發性抗垂體後葉素性尿崩症,也可稱為家族性腎性尿崩症。繼發性者可發生於各種慢性腎臟病(如梗阻性腎病、間質性腎炎、慢性腎盂腎炎、高鈣血症、失鉀性腎病、腎結核、腎髓質囊性病等),多發性骨髓瘤,腎澱粉樣變,藥物損害(如地美環素、甲氧氟烷、長春新鹼)等。後天性患者由於腎臟和腎外疾病的抗ADH作用和(或)破壞了腎臟髓質間液的高滲狀態,使尿液濃縮受到一定影響,故又稱為繼發性或不完全性抗ADH性尿崩症。

2流行病學

遺傳性NDI病情較重,兒童比成人多見, 90%發生在男性,多為「完全表現型」,女性傳遞者一般無癥狀,或有不同程度尿濃縮功能障礙。一般生后不久即發病,也有遲至10歲才出現癥狀者。繼發性無相關資料。

3病因

腎性尿崩症由先天性遺傳因子異常和獲得性即後天性因素引起。常見的繼發病因有:
1.飲食失常過量飲水、鈉攝入少,蛋白質攝入少。
2.慢性腎衰,濃縮功能減退。
3.電解質紊亂、低血鉀、高血鈣。
4.尿路梗阻解除后利尿。
5.急性腎衰利尿期。
6.陣發性高血壓。
7.系統性疾病  鐮狀細胞貧貧血,舍格倫綜合征,澱粉樣變,范科尼綜合征,肉樣瘤(結節病),腎小管性酸中毒,輕鏈腎病等。
8.藥物  鋰、地美環素(去甲金黴素)、秋水仙鹼、長春鹼、甲氧氟、麻醉劑、甲苯磺胺、氯磺丙脲、兩性黴素B、慶大霉黴素、呋塞米、依他尼酸、滲透利尿葯、血管造影劑、環磷醯胺等。

4發病機制

腎性尿崩症系遠端小管和集合管上皮對ADH(抗利尿激素)作用呈抗性,出現尿崩症癥狀,而血漿AADH水平高於正常,注射ADH不能使尿cAMP增加,故認為關鍵在於腎小管在ADH作用下不能產生cAMP。遺傳性腎性尿崩症為性連顯性遺傳,異常X染色體若由父傳遞,子健,女病,XY xx→Xx Xx xY xY;由母傳遞子女都可患病,Xx xY→Xx XY xx xY。男性患兒病情較女性重,因男性患者沒有正常的X染色體,而女性患者雖有一個不正常X染色體但同時有一個正常的X染色體可以對抗異常染色體。遺傳性腎性尿崩症是因染色體異常導致,遠端腎小管和集合管對血管加壓素不敏感使腎小管上皮細胞內產生cAMP不足(或受體不足、其他物質與受體產生競爭性抑制和親合力下降),或cAMP作用於管腔側胞膜,引起水通透性的功能發生障礙所致。目前人們已能從基因水平上揭示腎性尿崩症發生的分子機制,認為是腎集合管管周膜上的V2受體(V2R)缺陷或腎小管細胞水通道(一類選擇性地對水有通透性的膜糖蛋白)的缺陷所致。繼發性者則是原發疾病破壞了腎髓質高滲狀態,引起腎小管濃縮尿液功能障礙所致,但對血管加壓素仍有一定反應。

5臨床表現

1.多尿多飲  為本病突出的臨床表現。先天性NDI可在出生時即有多尿多飲癥狀,在出生前即表現為羊水過多。
2.低滲尿  尿比重常持續低於1.005,或尿滲量低於200mOsm/(kg·H2O),給以溶質利尿,亦只能達到與血漿等滲280~300mOsm/(kg·H2O)的程度。
3.高滲性脫水與血容量不足  由於嬰幼兒不能表示渴感,容易發生高滲性脫水及血容量不足,可導致中樞神經系統癥狀和嬰兒智力發育障礙。如失水嚴重可導致死亡。CDI及NDI以外因素引起脫水時,其尿液應為濃縮尿,所以嬰兒脫水伴稀釋尿,應警惕為本病的可能性。成年患者在不適當限水或伴有滲量感受中樞障礙,也可發生嚴重高滲性脫水。
4.生長發育遲緩  見於先天性NDI。
5.智力障礙與心理異常  一般認為,智力遲鈍是先天性NDI的主要併發症之一,半數以下的患者有程度不等的智商低下、注意力分散及心理障礙。多數患者的智商可在正常水平。
6.尿路積水  本病患者因長期尿流量很大,無尿路梗阻也可發生尿路積水。長期尿路積水可誘發或加重慢性腎衰竭。
7.腦組織鈣化  本病常伴有顱內鈣化,其發生率隨病程延長而增高,與多尿多飲癥狀控制的好壞有關,可引起癲癇發作。
8.高前列腺素E綜合征(hyperprostaglandin E syndrome)  尿前列腺素E排泄量顯著增多,先天性及獲得性都有發生,控制這種現象可以使NDI的臨床表現緩解。
9.原發病的表現  獲得性NDI有基礎疾病的臨床表現及相應的腎臟病理改變。部分患者癥狀較輕,為不完全性NDI。葯源性NDI除見於長期使用鋰鹽的患者以外,其他藥物引起NDI主要見於ICU的危重患者,他們接受多種藥物治療,尤其是抗生素和抗腫瘤葯。
10.遺傳性者  約90%發生於男性。一般在生后不久即發病,最遲到10歲才發病,主要癥狀是多尿(低比重尿)、煩渴、多飲、生長發育障礙等。新生兒或重症患者常因脫水而出現高熱、抽搐、高鈉血症等臨床癥狀。此型隨著年齡增長,癥狀可逐漸減輕。如長期脫水,細胞外液交滲狀態,損傷腦細胞,可造成智力障礙。
11.繼發性者  首先表現原發病的癥狀,以後才出現多尿、煩渴、脫水、血液濃縮等相應癥狀和體征。實驗室檢查可有高鈉血症、高氯血症尿滲透壓下降(低於200mmol/L)等。

6併發症

1.膀胱膨脹、輸尿管擴張及腎盂積水和慢性腎功能衰竭。併發以上疾病的原因是由於病程較長,尿量過多引起淤積所致。
2.高滲性脫水及電解質紊亂,如低血鉀或高鈉血症。
3.生長發育和智力發育障礙。

7實驗室檢查

1.尿液檢查  每天尿量明顯增多,而且伴有尿比重降低(1.001~1.005)、尿滲透壓多在150~180mmol/L。加壓素試驗無反應(「不完全表現型」者可有部分反應)。
2.血液化驗  因血液濃縮,血漿滲透壓升高,細胞外液呈高滲狀態。當血漿滲透壓>280mOsm/L時血紅蛋白及血細胞比容升高,血鈉、血氯升高,血鈉>150mmol/L,晚期尿素氫和肌酐可增高。
3.外源性注射加壓素治療無效,尿中cAMP液不升高。 高滲鹽水試驗無反應,禁水試驗可用以區別重體性、精神性、腎性尿崩症。

8其他輔助檢查

常規進行影像學及B超等各種檢查,可發現出生時羊水過多。靜脈腎盂造影發現腎積水、輸尿管積水、膀胱擴張等。腦CT檢查可發現腦組織鈣化,腦電圖檢查可發現有異常波或癲癇樣放電等。

9診斷

1.典型病例  根據陽性家族史和實驗室檢查及臨床表現一般即可診斷。先天性腎性尿崩症主要癥狀如多飲多尿、煩渴、低張尿,對ADH無反應,幼兒如反覆出現煩渴、嘔吐、發熱失水及生長發育障礙等癥狀,排除其他原因后,應考慮本病可能。在失水情況下,尿仍呈低張狀態,對診斷有明顯價值。
2.非典型病例  先天性者男性癥狀較常見,女性患者一般癥狀不明顯或僅有不同程度的尿濃縮功能障礙,幼兒如反覆出現失水、煩渴、嘔吐、發熱、抽搐及發育障礙。尤其在失水的情況下,尿仍呈低張性,對確診有一定價值。繼發性尿崩症患者,常有原發病的臨床表現,尿崩症癥狀較輕,可根據病史進行診斷。

10鑒別診斷

腎性尿崩症需與垂體尿崩症、神經性多飲多尿及糖尿病鑒別。
1.垂體性尿崩症  本病系由缺乏抗利尿激素引起,血ADH水平低,尿cAMP低,在注射抗利尿激素后多飲多尿癥狀明顯改善,尿cAMP增加,尿滲透壓提高。垂體性尿崩症多於青年期發病,起病突然,多尿、煩渴癥狀較重,可有下丘腦-神經垂體損害徵象,對加壓素試驗反應良好。
2.精神性多飲、多尿症  神經性多飲、多尿征多發生在成人女性,常有精神創傷史,先有煩渴多飲后出現多尿,尿量波動大且與精神因素有密切關係。對加壓素實驗有反應,對高滲鹽水實驗反應迅速。血漿滲透壓輕度降低,尿量在夜間不飲水的情況下可自然減少。
3.糖尿病  亦可出現多飲、多尿,但其血糖升高及糖耐量異常可與本病鑒別。
對多飲多尿系垂體尿崩症或腎性尿崩症或神經性多飲多尿引起可通過禁水或注射加壓素后測定尿滲透壓加以鑒別。詳見表1。
以上試驗結果顯示正常人、神經性多飲多尿和腎性尿崩症患者禁水試驗后和注射加壓素后的尿滲透壓無顯著變化,而垂體尿崩症患者兩種試驗結果尿滲透壓有顯著變化,後者明顯大於前者。腎性尿崩症和神經性多飲多尿比較在禁水后尿滲透壓有顯著不同,前者低,後者高。

11治療

基本原則是補足水量維持水平衡,減少糖、鹽等溶質攝入。注意改善病人的精神和營養狀態。
1.供給大量液體,防止脫水  對急性失水者,應靜脈補液(用5%葡萄糖溶液)。如病人血漿呈高滲狀態,應考慮輸入低張液。
2.限制溶質入量  如給低鹽、低蛋白飲食,氯化鈉應控制在0.5~1.0g/d,以減少對水的需要量。
3.利鈉利尿  給予氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)25~50mg/次,3次/d口服,可使尿量減少50%。其機制可能是通過影響遠端腎小管產生負鈉平衡來刺激近端小管對鈉的再吸收,使流經髓襻與遠端腎小管液呈低張性,故用此葯時應限制鈉的攝入。
4.吲哚美辛(消炎痛)  特別是與氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)並用時,可使尿量明顯減少,常用25mg,3次/d。吲哚美辛為非甾體類抗炎葯(NSAIDs),在NDI患者伴有高前列腺素E綜合征時,可使用NSAIDs治療。患者使用NSAIDs后,能阻止前列腺素生成,又能改善臨床癥狀。臨床研究發現:NSAIDs與噻嗪類利尿葯聯合應用療效更好。甚至可作為急救用藥。NSAIDs用於治療NDI的安全性較用於其他腎臟疾病高。這可能與患者同時伴有高前列腺素E綜合征有關。有人研究發現,氫氯噻嗪用於NDI,減少尿量的作用在加用NSAIDs後進一步加強,對腎小球濾過率及腎血流量沒有顯著影響。但是,患者對氫氯噻嗪-吲哚美辛聯合用藥的耐受性不如氫氯噻嗪-阿米洛利療法。NSAIDs治療先天性NDI,在宮內及宮外都有良好療效。Smith等報告他們先用吲哚美辛治療羊水過多取得良好的療效,胎兒出生后明確診斷有NDI,繼續使用吲哚美辛仍有顯著療效。
5.對症治療,如併發低血鉀及其他電解質缺乏,可補給鉀鹽或相應電解質。
6.繼發性者應針對病因治療原發疾病,多尿嚴重者亦可給予對症治療。
最近研究證明,患者在中度限鹽[Na 1.2mmol/(kg·d)]飲食下,給予保鉀利尿葯阿米洛利(脒吡嗪)20mg/(1.73m2·d)和氫氯噻嗪(雙氫克尿塞) 2mg/(kg·d)聯合治療腎性尿崩症,療程1年以上,療效滿意。因聯合治療無缺鉀併發症,勿需補鉀,它在減少尿量和提高尿滲透壓方面,優於雙氫克尿塞加吲哚美辛療法。現知脒吡嗪和氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)伍用的優點是可以抵消繼發於長期使用氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)併發的失鉀。可起到相加的抗利尿作用。
7.ADH製劑  對於部分NDI及合併CDI的患者可能有一定的療效。Jonat等報告1例先天性NDI患者伴頑固性遺尿症,在使用噻嗪類利尿葯及飲食治療使尿量減少2/3,而遺尿症不好轉的情況下,給予1-脫氨-8-右旋-精氨酸加壓加壓素后緩解。

12預后

先天性者為終身性疾病,患者智力及生長發育障礙不可逆轉,成年後癥狀可減輕。早期診斷和治療預后較好。但發生高滲性脫水可危及生命,5%~10%患者在幼兒期死於失水。

13預防

積極治療原發病,對症處理併發症,對癥狀嚴重者爭取早診斷早治療,以防急性脫水引起電解質紊亂。本病重點在繼發性NDI的預防,因其中相當部分屬醫源性,臨床應須警惕。
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