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致癌物嚴格地說只是致癌的外部因素。這些外因大致可以分為化學致癌物、物理致癌物、生物致癌物和食物致癌物。化學致癌物包括天然的和人工合成的物理致癌物或致癌方式有慢性機械刺激、電磁場、X線、放射線、放射性物質等,都和癌症的發生有一定的關係。生物致癌物包括病毒、細菌、寄生蟲等。能在人類或哺乳動物的機體誘發癌症的物質。確定一種物質是否具有致癌作用,主要通過動物實驗和人群流行病學調查。致癌物根據性質可分為化學性致癌物物理性致癌物和生物性致癌物。據估計,人類的腫瘤80~85%與化學致癌物有關。

1來源

來源於自然和人為環境、在一定條件下能誘發人類和動物癌症的物質。包括:①物理性致癌物。有X射線、放射性核素、氡及日光中的紫外線等;②生物性致癌物。有生物合成產物如真菌毒素、生物礆、甙、水和土壤微生物、低級和高級植物合成多環芳烴化合物、動物和人類激素等;③化學致癌物。

2分類

化學致癌物按照作用機理可分為能引起正常細胞發生癌變的引發劑(或稱始發劑)和可使已經癌變細胞不斷增殖而形成可見瘤塊的促長劑。有些化學物質同時具有引發作用和促長作用,稱為完全致癌物,致癌作用較強的化學物質大多是完全致癌物。僅具有引發作用而不具有促長作用的引發劑稱為不完全致癌物。較為常見而重要的促長劑有巴豆油中的巴豆醇二酯、苯酚、膽汁酸、某些色氨酸代謝物以及糖精等。
有些化學物質既非引發劑,也非促長劑,本身並不致癌,但能增強引發劑和促長劑的作用,即能加速致癌作用的過程,此種物質稱為助致癌物。比較常見的助致癌物有二氧化硫、乙醇、兒茶酚、芘和十二烷等。具有促長作用的巴豆醇二酯同時也是一種助致癌物。助致癌物與促長劑不同。促長劑只能促進已發生癌變細胞的增殖,對引發劑並無影響;而助致癌物對與其同時接觸機體引發劑和促長劑都具有增強促進作用。嚴格說來,助致癌物並非致癌物,但致癌物往往是在助致癌物協同作用下誘發腫瘤。在鑒定化學物質的致癌作用和評定它們對機體的危害時,應充分考慮各種助致癌物的作用。
有些化學致癌物直接有致癌作用,在機體內不經過生物轉化即可致癌,稱為直接致癌物。有些化學致癌物本身並不直接致癌,在體內經過生物轉化,所形成的衍生物具有致癌作用的,稱為間接致癌物,其轉化過程稱為致癌物的代謝活化。已知化學致癌物大多是間接致癌物。
直接致癌物和間接致癌物形成的具有致癌作用的衍生物統稱為終致癌物。必須經過代謝活化才具有致癌作用的間接致癌物則稱為前致癌物。前致癌物代謝活化所形成的一系列中間代謝物中,有的已具有一定的致癌作用,但還不是終致癌物,此種物質則稱為近致癌物或半致癌物。
致癌物按照對人類和哺乳動物致癌作用的不同,可分為確證致癌物、懷疑致癌物和潛在致癌物。確證致癌物通過動物實驗和人群流行病學調查都已確認具有致癌作用。懷疑致癌物在動物,而且在多種動物,特別是在與人類血緣較近的靈長類動物機體上呈現致癌作用,但在人類僅有個別緻癌臨床報告,在人群流行病學調查中尚未能證實。潛在致癌物對動物致癌,但無任何資料表明對人類具致癌作用,只是對人類有致癌可能性。
世界衛生組織所屬國際癌症研究機構(IARC)自1971年開始,將各國有關化學致癌物資料彙編成書,到1980年已出版25卷。書中報告有 140餘種化學物質經鑒定對動物有致癌作用。經流行病學調查確認,其中僅有21種[如苯並(a)芘和某些亞硝基化合物等]對人致癌,另有18種被懷疑對人有致癌作用。
國際癌症研究所(IARC)對已進行致癌研究的化學物分為四類:1類,對人致癌性證據充分;2類,A組對人致癌性證據有限,但對動物致癌性證據充分,B組人致癌性證據有限,對動物致癌性證據也不充分;3類,現有證據未能對人類致癌性進行分級評價;4類,對人可能是非致癌物。
自1981年起, Weisburger和Williams等主要按照致癌物的作用特點提出致癌物的分類表,以後又多次修改該表。現在認為致癌物可分為三大類 。

3遺傳毒性

大部分「經典」的有機致癌物基本上屬於這一大類。
(1)直接致癌物其化學結構的固有特性是不需要代謝活化即具有親電子活性(有極少例外),能與親核分子(包括DNA)共價結合形成加合物(adduct)。這類物質絕大多數是合成的有機物,包括有:內酯類(如β-丙烯內酯,丙烷磺內酯和a,β-不飽和六環丙酯類);烯化環氧化物(如1,2,3,4-丁二烯環氧化物);亞膠類;硫酸類酯;芥子氣和氮芥等;活性鹵代烴類(如雙氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲醯氯),其中雙氯甲醇的高級鹵代烴同系物隨著烷基的碳原子增多,致癌活性下降。除前述烷化劑外,一些鉑的配位絡合物(如二氯二氨基鉑,二氯吡咯烷鉑,以及二氧-1、2-二氨基環己烷鉑)也有直接致癌活性,通常其順式異構體的活性較反式異構體高。
(2)間接致癌物這類致癌物往往不能在接觸的局部致癌,而在其發生代謝活化的組織中致癌。前致癌物可分為天然和人工合成兩大類。人工合成的包括有:多環或雜環芳烴[如苯並(a)芘、苯並(a)蒽、3-甲基膽蒽、7,12-H甲苯並(a)蒽、二苯並(a,h)蒽等];單環芳香胺(如鄰甲苯胺、鄰茴香胺);雙環或多環芳香胺(如2-萘胺、聯苯胺等);喹啉(如苯並(g)喹啉等);硝基呋喃;偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等);鏈狀或環狀亞硝胺類幾乎都致癌。但隨著烷基的不同,作用的靶器官也不同;烷基肼中二甲肼可致癌,肼本身有弱致癌力;甲醛和乙醛;氨基甲酸酯類中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌,其中,以氨基甲酸乙酯(烏拉坦,亦稱脲烷)致癌能力最強,鹵代烴中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到廣泛注意。其特點是誘發肝血管肉瘤。
天然物質及其加工產物在國際抗癌聯盟(IARC)1978年公布的34種人類致癌物中佔5種,取黃曲霉毒素、環孢素A、煙草和煙氣、檳榔及酒精性飲料。
黃曲霉毒素B1已是最強烈的致癌物之一,黃曲霉毒素G1的致癌能力低得多。黃曲霉毒素B2和G2本身不致癌,但認為B2可在體內經生物轉化小部分成為B1,故也有一定致癌能力。黃曲霉毒素B1對人和各種實驗動物除小鼠外都能誘發肝癌,在特殊條件下仍可誘發腎癌和結腸癌。小鼠不易感可能是 GSH轉移酶的活力水平較高,能有效地解毒。
一些毒菌的產物,如環孢素A、阿黴素、道諾黴素、更生黴素也是前致癌物。這些物質常作為藥物使用。煙草即使未經燃燒和熱解也會含有亞硝基去甲菸鹼等致癌物。煙草的煙氣中更含有多種致癌物,如多環芳烴、雜環化合物、酚類衍生物等致癌物。煙草的煙氣中還含有大量促癌物,這就是提倡戒煙的原因之一。嚼食煙葉和使用鼻煙時所含的亞硝胺能誘發口腔癌和上呼吸道癌。檳榔中的檳榔鹼可形成亞硝胺,口嚼檳榔使口腔癌和上消化道發癌率和死亡率增高。
(3)無機致癌物 鈷、鐳、氡可能由於其放射性而致癌。鎳、鉻、鉛、鈹及其某些鹽類均可在一定條件下致癌,其中鎳和鈦的致癌性最強。

4非遺傳

指根據目前的試驗證明不能與DNA發生反應的致癌物。
(1)促癌劑 雖然促癌劑單獨不致癌,卻可促進亞致癌劑量的致癌物與機體接觸啟動后致癌,所以認為促癌作用是致癌作用的必要條件。
TPA是二階段小鼠皮膚癌誘發試驗中的典型促癌劑,在體外多種細胞系統中有促癌作用。苯巴比妥對大鼠或小鼠的肝癌發生有促癌作用。色氨酸及其代謝產物和糖精對膀胱癌也有促癌作用。近年來廣泛使用丁基羥甲苯(butylated hydroxy-toluene, BHT)作為誘發小鼠肺腫瘤的促癌劑,對肝細胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多鹵聯苯、氯丹、TCDD是肝癌促進劑。
值得注意地是, 可能是由於對代謝酶的誘導作用,解毒過程特別是結合反應增強,有些促癌劑當與啟動劑同時攝入時, 則可能減少腫瘤發生,如苯巴比妥、DDT和BHT等。但發現它們起助癌劑的作用。
(2)細胞毒物 最老的理論認為慢性刺激可以致癌,目前認為導致細胞死亡的物質可引起代償性增生,以致發生腫瘤。其確切機理尚不清楚,但可能涉及機體對環境有害因素致癌作用的易感性增高。一些氯代烴類促癌劑作用機理可能與細胞毒性作用有關。
氮川三乙酸(nitrilotriacetic acid, NTA)可致大鼠和小鼠腎癌和膀胱癌,初步發現其作用機理是將血液中的鋅帶入腎小管超濾液,並被腎小管上皮重吸收。由於鋅對這些細胞具有毒性,可造成損傷並導致細胞死亡,結果是引起增生和腎腫瘤形成。 在尿液中NTA還與鈣絡合,使鈣由腎盂和膀胱的移行上皮滲出,以致刺激細胞增殖,並形成腫瘤。
(3)激素40年前就發現雌性激素可引起動物腫瘤。以後發現多數干擾內分泌器官功能的物質可使這些器官的腫瘤增多。雌激素的致癌機理尚不清楚,但很可能與促癌作用有關;一般認為需要長期在體內維持高水平激素才能在內分泌敏感器官中誘發腫瘤。
孕婦使用人工合成的雌激素(已烯雌酚,DES)保胎時,可能使青春期女子發生陰道透明細胞癌。其機理相當複雜。
(4)免疫抑製劑免疫抑制過程從多方面影響腫瘤形成。硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑製劑或免疫血清均能使動物和人發生白血病或淋巴瘤,但很少發生實體腫瘤。環孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑製劑,曾認為不致癌。但現已查明,使用過該葯患者的淋巴瘤的發生率增高。
(5)固態物質嚙齒動物皮下包埋塑料后,經過較長的潛伏期,可導致肉瘤形成。其化學成分並不重要,只要是薄片,即使是金屬也和各種塑料同樣可導致腫瘤形成。關鍵是大小和形狀,而且光滑者比粗糙者更有效,有孔的比無孔的效果差。其作用機理可能是固態物質可對上皮成纖維細胞增殖提供基底。石棉和其他礦物粉塵,如鈾礦或赤鐵礦粉塵,可增強吸煙致肺癌的作用。
(6)過氧化物酶體增生劑 具有使嚙齒動物肝臟中的過氧化物酶體增生的各種物質都可誘發肝腫瘤。已發現的過氧化物酶體增生劑有, 降血脂藥物安妥明(對氯苯氧異丁酸乙酯 Clofribate)、降脂異丙酯(fenofibrate)、 gemfibrate、哌磺氯苯酸(tibric acid)、增塑劑二-(2-乙基己基)苯二甲酸酯和有機溶劑1,l,2-三氯乙烯。安妥明和二(2-乙基巴基)苯二甲酸酯對肝腫瘤有促進作用,但不能以促癌作用來概括這類物質的致癌機理。目前認為,肝過氧化物酶體及H202增多,可導致活性氧增多,發生信號轉導作用,造成DNA損傷並啟動致癌過程。

5未確定

前已述及某些鹵代烴類為遺傳毒性致癌劑,另一些為促癌劑。還有一些則致癌方式尚未完全闡明,例如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烴和烯烴等。這些物質在致突變試驗中為陰性或可疑,體內和體外研究又未顯示出能轉化為活性親電子性代謝產物。硫脲、硫乙醯胺、硫脲嘧啶和相似的硫醯胺類都有致癌性。靶器官是甲狀腺,有時可為肝臟。噻吡二胺(methapyrine)這種抗組織胺藥物曾在美國廣泛用作催眠葯,後來發現能誘發大鼠肝癌。
此外,有些學者和研究機構還將致癌物分為確認致癌物(proved carcinogen)、可疑致癌物(suspected carcinogen)、潛在致癌物(potential carcinogen)。此外還有按化學結構分類,如烷化類、多環芳烴類、亞硝胺類、植物毒素類和金屬類等。
一級致癌物
一級致癌物有四種:黃曲霉素、亞硝胺、二惡英、尼古丁、苯並芘。
註:有時亞硝酸鈉等亞硝酸鹽(-NO2、含「偶氮基(N=N)」的有機物等也可以認為是一級致癌物。
一級致癌物的來源
黃曲霉素:來自爛花生、花生油、玉米、大米、棉籽中最為常見
亞硝胺:來自腐爛的糧食、蔬菜、魚肉、蛋奶
二惡英:來自焦油、瀝青(所以不要去剛鋪好的馬路)、塑料燃燒(危害巨大)
尼古丁:來自煙草
苯並芘:燒烤 煎炸食物
亞硝酸鈉:來自工業鹽、剛腌的腌菜
偶氮基:例如假豬肉等

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