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  【藥品名稱】艾瑞沙

  通用名:吉非替尼片

  英文名:Gefitinib Tablet、Iressa、ZD1839

  【成分】

  吉非替尼 Gefitinib

  【製造商】

  阿斯利康

  【包裝/劑型】

  薄膜衣片 0.25g x 10 片

  【貯藏/有效期】

  30°C以下保存 有效期24個月

1 艾瑞沙 -性狀

  吉非替尼的化學名為 : N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺,分子式為 :C22H24ClFN4O3,分子量為 :446.90。

  本葯為褐色圓形薄膜衣片 ;一面印有"IRESSA 250"。

2 艾瑞沙 -藥理作用

  吉非替尼由美國哈佛大學醫學院最先研究,是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑製劑,該酶通常表達於上皮來源的實體瘤。

  吉非替尼廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞的生長,抑制其血管生成。在體外,可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡,並抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實,吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

  臨床研究 兩項大型的II期臨床研究評估了本品單葯治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO體力狀況評分為0-2,並且必須為既往化

  療失敗者 :

  IDEAL1(研究0016),既往接受了1或2個化療方案,並且至少有一個包括鉑類治療(中位年齡為59.6歲[28-85歲] ;n=209)。

  IDEAL2(研究0039),既往接受了2個或以上化療方案,該化療方案包括同時或先後接受了鉑類和多西紫即嫉鬧瘟?中位年齡為61歲[30-84歲];n=216)。

  兩個研究設計相似,均為雙盲、平行組、多中心,評估了兩個吉非替尼口服劑量 :250 mg/天和500 mg/天。患者被隨機分配在這兩個劑量組。在IDEAL1中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率,次要研究終點為疾病相關癥狀改善 ;在IDEAL2中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率以及疾病相關癥狀改善率(每周以LCS進行測定)。

  療效結果 對於IDEAL1和IDEAL2療效結果的總結見下表。不考慮WHO體力狀況評分(0,1或2)和既往接受的化療次數,兩個研究中得到的腫瘤客觀緩解率以及疾病相關癥狀改善率結果相似。大多數患者腫瘤客觀緩解發生於治療的第1個月,少部分患者的客觀緩解可遲至治療的第4個月發生。 

  a 在IDEAL1試驗中,無論是250 mg還是500 mg,日本患者的客觀緩解率要比非日本患者的高(250 mg為27.5%:9.6%,500 mg為27.5%:11.1%),未調整的比值比(兩組合併)為3.27,p=0.002。在多變數分析時,調整了性別,組織學和身體狀況后,這一差異不再有統計學意義(調整后的比值比為2.13,p=0.068)。

  b 基於癥狀改善可評估人群(250 mg,n=67;500 mg,n=73)。

  + 數據截止時仍在繼續。

  FACT-L肺癌患者生活質量測定量表。

  NC未計算。

  PFS無進展生存。

  安全性 本品的安全性情況在兩項研究中是相似的,不良事件的發生率和嚴重程度呈劑量相關性(見「不良反應」)。

  結論 臨床研究資料證明局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者以本品進行治療可達到持續的客觀緩解。

  在中國進行的臨床研究 在中國的5個臨床研究基地中進行了臨床研究,以評估吉非替尼片250 mg/日在既往接受過化學治療的非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率。

  共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250 mg,受試者的人口學和疾病特徵情況如下 :

  男性91人(57.2),女性68人(42.8) ;

  年齡均數(標準差)為56.5歲(11.3),中位數為57歲,範圍(最小值,最大值)在31.0-84.0歲。

  年齡組情況 :18-60歲組有91人(57.2%),60-70歲組有46人(28.9%),70歲以上組有22人(13.8%)。

  吸煙狀況 :不吸煙者有90人(56.6%),曾吸煙者有37人(23.3%),偶爾吸煙者有3人(1.9%),經常吸煙者有29人(18.2%)。

  組織學分型 :鱗癌有29人(18.2%),腺癌有105人(66%),未分化癌有5人(3.1%),大細胞癌有1人(0.6%),腺鱗癌有7人(4.4%),細支氣管肺泡癌(BAC)有12人(7.5%)。

  入選時非小細胞肺癌狀態 :局部晚期MO有26人(16.4%),轉移性M1有133人(83.6%)。

  WHO體力狀況 :0分有23人(14.5%),1分有101人(63.5%),2分有34人(21.4%),3分有1人(0.6%)。

  其中在入選前曾接受過1個化療方案治療的受試者有75名(47.2%),2個及3個以上(含3個)化療方案治療的受試者分別為50名(31.4%)和34名(21.4%)。對於159名受試者(意向性治療人群集)進行了有效性分析。

  以下為療效總結 :

  客觀緩解率為27.0%,

  95%可信區間為20.3-34.7%,

  中位PFS為97天,

  95%可信區間為67-120天,

  中位生存期為11.1月(生存期數據截止至2004年11月22日)。

  在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性(根據入組時基線特徵進行分組,受試者的客觀緩解率情況如下表,類似的差異性同樣見於其他國際臨床研究。儘管在某些亞組的受試者數不夠多,但吉非替尼對這些受試者的效果和預期的相一致。

  安全性 吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度,無需處理。超過10%的受試者報告的不良事件為皮疹(44.0%)、皮膚瘙癢(15.7%)和腹瀉(11.3%)。所出現的不良事件嚴重程度及發生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。

3 艾瑞沙 -作用機制

  (1)競爭EGFR-TK催化區域上Mg-ATP結合位點,阻斷其信號傳遞;

  (2)抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化,促進細胞凋亡;

  (3)抑制腫瘤血管生成。Iressa已於2002年7月5日經日本厚生省批准用於治療晚期NSCLC,2003年5月5日被FDA批准作為NSCLC的三線治療藥物,其推薦劑量為250mg,PO,qd。

  值得提出的是,FDA這一決定是在Iressa剛完成II期臨床試驗,III期臨床試驗尚未完成的情況下批准的。2003年中國抗癌協會肺癌專業委員會對不能手術的NSCLC的治療指引中提出:Iressa推薦用於治療局部晚期或遠處轉移的非小細胞肺癌含鉑類方案及Docetaxel化療失敗的病人。

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