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著色性干皮病

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著色性干皮病(xeroderma pigmentosum,XP)是一種罕見的由DNA修復基因缺陷所致的常染色體隱性遺傳性病。人群中患病率達1∶65 000~1∶100 000。患者主要的臨床表現為皮膚對日光,特別是紫外線高度敏感,暴露部位皮膚出現色素沉著、乾燥、角化、萎縮及癌變等,其皮膚和眼部腫瘤的發生率是正常人的1000倍。

1發病機制

著色性干皮病(XP)在遺傳上有 七種不同的互補型(XPA到XPG)和一組變異型(XPV),其中七個互補型均與DNA的核苷酸切除修復(nucleotide excision repair, NER)通路中不同蛋白的缺陷有關。
核酸切除修復通路(NER)是哺乳動物細胞 DNA修復的主要途徑,也是防禦紫外線致癌的主要機制。NER 分為轉錄互補修復(transcript complementing repair, TCR)和全基因組修復(global genomic repair, GGR),前者可以迅速修復活性轉錄基因區域,後者隨即繼續緩慢修復基因組剩餘部分,兩者相互配合從而維持細胞的遺傳穩定性。通常在基因轉錄過程中,中波紫外線(波長為280~310nm)照射可導致DNA損傷,RNA聚合酶Ⅱ(RNAPⅡ)在損傷位點受阻。此時人類轉錄因子TFIIH被迅速吸引到損傷部位,取代RNAPⅡ結合到DNA損傷位點,召集有關的DNA修復蛋白。待形成穩定的DNA-蛋白質複合物后,人類轉錄因子TFIIH便自身解離下來,啟動NER進行修復。修復過程中,XPC 和XPE蛋白用來識別DNA光產物,XPB和XPD是TFIIH[1-2]蛋白複合體的組成部分,用來打開光產物附近的DNA雙螺旋結構。XPA保證蛋白複合體進入正確的位置之後,XPG和XPF切掉損傷區域DNA的任何一端並將其切除,代替以完整的DNA。
XP患者由於其切除修復基因(XPA-XPG)發生缺陷導致NER通路無法正常運行,細胞更易受到紫外線誘發的死亡或畸變,引起光暴露部位皮膚髮生複雜的病理改變,包括雀斑樣痣、表皮增生、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、惡性黑素瘤的發生。值得注意的是,XPC和XPE基因由於只在全基因組修復過程(GGR)中發揮作用,因此一般不會引起強烈的光損傷及神經系統損害。
著色性干皮病變異型(XPV)具有正常的NER,該型由編碼DNA多聚酶-η的基因突變造成。正常情況下,DNA多聚酶不能處理異常的DNA模板,需要由特定的多聚酶來執行此功能。對於紫外線造成的突變,DNA多聚酶-η在DNA複製中能夠繞過DNA光產物,保證DNA複製過程的正常進行。與XPC和XPE患者相似的是,XPV患者也基本不會存在嚴重的日晒傷及神經系統損害。
附表 著色性干皮病各亞型的致病基因及其所佔比例
XP分型
致病基因
染色體區域
蛋白名稱
所佔比例
A型
XPA
9q22.33
XPA型細胞互補DNA修復蛋白
25%
B型
XPB(ERCC3)
2q14.3
TFIIH基本轉錄因子複合體螺旋酶XPB亞單位
極少
C型
XPC
3p25.1
XPC型細胞互補DNA修復蛋白
25%
D型
XPD(ERCC2)
19q13.32
TFIIH基本轉錄因子複合體螺旋酶亞單位
15%
E型
XPE(DDB2)
11p11.2
DNA損傷結合蛋白2
極少
F型
XPF(ERCC4)
16p13.2
DNA修複核酸內切酶F
6%
G型
XPG(ERCC5)
13q33.1
XPG型細胞互補DNA修復蛋白
6%
V型
XPV(POLH)
6p21.1
DNA聚合酶7
21%

2臨床表現

1.極度光敏感。75%的患者於生后6個月至3歲發病,其中半數患者在嬰兒期即出現急性光損傷,表現為輕度日晒后發生急性晒傷,並伴有水皰和持久性紅斑。2歲時幾乎所有的患者在暴露部位如面、唇、結膜、頸部及小腿部出現特徵性雀斑樣痣,表現為針頭至1mm以上大小的淡棕色斑,可相互融合成不規則的色素沉著斑,持久不退,其間常夾雜毛細血管擴張或小血管瘤。后兩者損害有時可累及黏膜和非暴露部位皮膚,並很快出現小而圓或不規則形狀的白色萎縮斑點。有些患者可出現水皰、大皰損害及不易癒合的淺潰瘍而留下瘢痕,甚至可導致眼瞼外翻。患者皮膚常見發生疣狀角化,可自行消退或發生癌變。
2.約40%患者會出現眼部損害,常表現為畏光、角膜炎、角膜混濁和血管形成,也常報道有睫毛脫失、瞼外翻、光暴露部位鱗狀細胞癌和黑素瘤。
3.約20%~30%的患者可出現神經系統異常,為神經退化的結果,可導致反射活動減弱、感音性耳聾、痙攣性共濟失調、進行性認知障礙、手足徐動、語言障礙、智力障礙等。最嚴重的是神經系統癥狀是DeSanctis–Cacchione綜合征, 臨床表現為小頭畸型,漸進性的智力發育遲緩,生長發育不良,還可發生耳聾、舞蹈手足徐動症、共濟失調、四肢輕癱等。
4.早發腫瘤。患者在20歲之前會在紫外線暴露部位發生腫瘤,其中皮膚基底細胞癌,鱗狀細胞癌及惡性黑素瘤的發生風險比正常人高出1000倍[3-4]。一項研究顯示XP患者非黑素瘤最初發生的平均年齡僅為8歲。多發原發性皮膚腫瘤較為常見,多為基底細胞癌。鱗狀細胞癌和惡性黑素瘤也很常見,且為多發性,可因廣泛轉移而早年死亡。有時儘管組織上有惡變但病程較慢,患者可度過成年期。其他血管肉瘤及纖維肉瘤較罕見。除了皮膚,舌尖部鱗狀細胞癌多有報道。另外,著色性干皮病患者內臟惡性腫瘤發生率也比正常人升高約10~20倍,包括腦、肺、消化道、腎和造血系統等腫瘤。

3病理改變

皮損早期病理改變為非特異性,可有角化過度,真皮慢性炎性細胞浸潤,基底細胞層黑色素不規則增多,黑素細胞增加。中期色素沉著處基底細胞層及真皮均有大量黑色素。部分皮損處出現表皮萎縮、真皮淺層毛細血管擴張,癌前期病變皮損處的病理改變可見到棘層肥厚,表皮細胞排列紊亂,有些部位呈不典型向下生長,似於日光角化病,真皮上部可見膠原纖維嗜鹼性變及日光彈性纖維病樣改變。晚期發生癌變時可見各種腫瘤的組織改變。

4疾病診斷

著色性干皮病的診斷在臨床上主要基於皮膚、眼部、神經系統的典型臨床表現,詳細的家族史特別是近親結婚史可以輔助XP的診斷。活細胞功能測試可以用於確定患者DNA修復功能是否存在異常,從而幫助確定XP的診斷。XP互補型(XPA-XPG)患者的細胞由於具有核酸切除修復缺陷,相比於正常細胞對UV造成的殺傷作用更加敏感;XP變異型(XPV)患者的細胞在UV照射后存活率可為正常或接近正常。宿主細胞再活化反應通過共轉染紫外線處理后質粒及不同XP互補型的野生型cDNA進一步明確XP的互補分型,之後針對特定的XP基因進行分子遺傳學檢測找到基因突變位點以確定診斷及臨床分型。
由於基因診斷簡便快捷,而且是XP診斷及分型的金標準,現已在多個實驗室開展,尤其A、C型在中國著色性干皮病患者中所佔比例較大,因此通過對XPA、XPC基因的篩查,絕大多數可以找到突變位點。

5鑒別診斷

1.雀斑:皮疹冬季減輕,夏季加重,且無毛細血管擴張、萎縮及角化性損害。
2.Rothmund-Thomson綜合征:呈常染色體隱性遺傳。患者生后1年內發病,在面、耳廓、手、足、臀等部位出現棕紅色色素沉著或色素減退,皮膚萎縮,並有萎縮性毛細血管擴張,呈網狀改變,為本病特徵性改變之一。患者多伴有毛髮異常及智力障礙,早期發生白內障。。
3.肢端早老症(acrogeria):新生兒期發病,為真皮和皮下組織發育缺陷所致,故皮膚菲薄,乾燥呈半透明,皮下結構的輪廓清晰可見。病變在手背、足背最明顯。萎縮可局限於四肢,對光線不敏感。
4.卟啉病:卟啉病有多種臨床亞型,共同表現為暴露部位皮膚光敏感。然而卟啉病存在卟啉代謝異常,可以通過對患者的糞、尿、血進行卟啉檢查來鑒別。

6疾病治療

1.嚴格防晒。防晒措施包括:穿紫外線防護服,塗抹高SPF等級的防晒霜,佩戴可吸收紫外線鏡片的眼鏡等。
2.推薦口服鈣劑和維生素D,以補償陽光照射不足導致的維生素D合成不足及鈣質吸收減少。
3.大劑量口服異維A酸可以用來預防腫瘤發生。一旦發生皮膚癌前病變及腫瘤,應及早處理。小的癌前病變如日光型角化可以局部應用5-氟尿嘧啶或採取液氮冷凍療法;較大者可進行皮片切削或磨皮術去除受損表皮;皮膚腫瘤可以採取電乾燥法、刮除術、外科切除或化療等方法進行治療。
4. 目前國際上對於XP已經有一些基因治療方面的研究,如利用基因糾正過的患者角質形成細胞體外構建表皮層並移植到病變區域,局部應用DNA修復酶或激活殘存DNA修復能力的藥物在體改善DNA修復能力等。這些技術無疑給患者們帶來了希望,但是由於涉及到免疫相容性、安全性等問題,真正應用到臨床上尚需時日。

7疾病預后

無神經系統受累的患者,早期診斷并行嚴格防護措施可明顯改善預后,延長壽命,有時可活過中年。伴有神經系統受累及早發皮膚癌變的患者預后常常不良。患者常在10~20歲時死亡,鱗癌及黑色素瘤廣泛轉移是死亡原因之一。由於神經系統的損害是漸進性的,患者可能逐漸殘疾,有可能會縮短壽命。

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