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1葯代動力學性質(DMPK)

對葯代動力學性質的要求
給藥方便:口服有效,一次或兩次/日(消炎鎮痛葯、抗高血壓藥物、抗菌葯常用藥)
靶向分佈或靶向活化:抗腫瘤藥物
起效快:抗過敏藥物、鎮痛藥物
藥物相互作用少:有利於聯合用藥,如降脂葯與抗高血壓藥物的合用
長期使用不產生耐藥性:如抗菌葯、抗癌藥、抗病毒藥。
無蓄積:如果藥物或其代謝物不能通過有效途徑排出體外,會在體內蓄積,產生毒性.
藥物的體內過程
吸收:藥物口服后,進入消化道,在不同部位,如口腔、胃、腸吸收,進入血液。
分佈:進入血液的藥物進入作用部位,產生治療作用或毒副作用。
代謝轉化:藥物在肝臟或胃腸道通過酶催化的一系列氧化還原反應發生生物轉化。
排泄:藥物或代謝物經腎(尿)或膽汁(糞)或呼吸排泄。
為了表述的方便,常把體內過程分為三個時相:
藥劑相:片劑或膠囊崩解、溶出,成為可被吸收的形式。(藥劑學研究內容。)
葯代動力相:藥物吸收、分佈、代謝與排泄。(葯代動力學研究內容。)
藥效相:藥物與作用靶點相互作用,通過刺激和放大,引發一系列的生物化學和生物物理變化,導致宏觀上可以觀察到的活性或毒性。(藥理學或毒理學研究內容。)
三個時相依次發生,但是可能同時存在:如緩釋藥物,一部分藥物已完成分佈、發揮藥理作用,但是另一部分還在釋放和吸收的過程中。特別是葯代動力相和藥效相一般同時存在。
藥物-機體相互作用
一方面是藥物對機體的作用,產生藥效、毒性或副作用,表現為藥物的藥理作用或毒理作用,決定於特定的化學結構,具有較強的結構特異性。
另一方面是機體對藥物的作用:吸收、分佈,生物轉化和排泄,表現為藥物的葯代動力學性質。主要取決於藥物的溶解性、脂水分配係數、電荷等藥物分子整體的理化性質,結構特異性不強。

2藥物的理化性質與吸收

吸收部位
消化道(口服給葯,口腔、胃、小腸、大腸)、呼吸道(鼻腔給葯,肺)、肌肉(肌肉注射)、粘膜(栓劑)。
吸收部位不同,藥物被吸收的程度和快慢,有差異(靜注、肌注;皮下給葯,口服。)
共性: 藥物是通過生物膜吸收的。
藥物理化性質對藥物吸收的影響
1、水 溶 性
水是藥物轉運的載體,體內的介質是水。藥物在吸收部位必須具有一定的水溶解度,處於溶解狀態,才能被吸收。因此,要求藥物有一定的水溶性。
極性(引入極性基團可增加水溶性)、晶型(對藥物生物利用度的影響受到越來越多的重視)、熔點均影響溶解度,從而影響藥物的吸收,影響生物利用度。
2、脂 溶 性
細胞膜的雙脂質層的結構,要求藥物有一定的脂溶性才能穿透細胞膜。進得來(一定的脂溶性),出得去(一定的水溶性)。
將易解離的基團如羧基酯化。
通過化學結構的修飾,引進脂溶性的基團或側鏈,可提高藥物的脂溶性,促進藥物的吸收,提高生物利用度。
3、離 解 度
藥物只能以分子形式通過生物膜。
生物膜本身帶有電荷,相吸,進得來,出不去;相斥:進不來。
離子具有水合作用,藥物分子體積增大,不能通過生物膜微孔。
因此,離解度越大,吸收越差。
離解度與藥物的離解常數和吸收部位的pH有關。同一藥物在不同部位的解離度不同,吸收程度不同。弱酸性藥物在胃中的解離度小,易被吸收;在腸道,弱鹼性藥物解離度小,是弱鹼性藥物的主要吸收部位。
強酸強鹼藥物及離子性藥物,難以吸收。但是進入細胞后也難以出來。
4、分子量
同系列的化合物中,分子量越小,越易被吸收。
口服有效的藥物的分子量一般在500以下。
血漿蛋白結合對藥物分佈的影響
與血漿蛋白的結合能夠維持較平穩的血葯濃度,因此調整藥物分子中的非活性必須結構,可以改變結合與解離的平衡,延長藥物的作用時間。
由於這是一種非特異性結合的可逆性結合,不直接影響療效,但是影響葯代過程,因而間接地影響受體部位的藥物有效濃度。
不能被腎小球過濾,影響分佈容積、生物轉化和排泄速度。
特異性分佈與靶向給葯
利用某些組織對特定配基的選擇性識別和結合作用,將藥物分子與這些配基偶聯,將藥物分子選擇性投放於特定的組織,以提高藥物作用的選擇性。
主動靶向:如抗體導向藥物;受體靶向藥物
被動靶向:利用組織的屏障作用,將藥物包裹於脂質體或微球中,避免藥物向非作用部位分佈,以免代謝失活或產生毒副作用。

3藥物的理化性質與藥物代謝

藥物在體內發生的化學變化,就是生物轉化,也就是代謝。
從理化性質上看,藥物生物轉化的結果,是使其增加極性和水溶性,以利於排泄,是機體的一種保護性機制。
從生物學性質上看,藥物的代謝物的可能失去活性,也可能提高活性或產生毒性;特別是代謝的中間體,化學活性較強,可能具有較強的毒副作用。
影響藥物代謝的因素
由於代謝酶的個體差異,會引起藥效或毒性的個體差異,造成藥學性質的不可預測性
由於不同藥物共用同一種代謝酶,引起藥物的相互作用
由於代謝一般在肝臟進行,代謝過程中會產生化學活性較高的中間體,從而帶來肝臟毒性。
年齡、種屬、遺傳、性別等的不同,藥物代謝酶的種類和數量會有所不同。
藥物對代謝酶也有誘導或抑制作用,從而產生耐藥性和藥物相互作用。
代謝機理相同的藥物,合併用藥時,葯代動力學性質會發生改變,產生藥物相互作用。肝功能異常,也會影響藥物的葯代動力學性質。

4藥物的理化性質與藥物排泄

藥物經膽汁排除
具有極性基團,分子量較大。
與葡萄糖醛酸等結合,由膽汁排泄。
結合物水解,被小腸吸收,進入腸肝循環。
影響藥物的作用時間。
排泄途徑機理相同的藥物,合併用藥時,葯代動力學性質也會發生改變,產生藥物相互作用。
腎功能的異常會引起藥物蓄積,產生毒副作用。

5葯代動力學與新葯設計

優化葯代動力學性質,是藥物設計的重要內容之一。通過結構改造或分子設計優化藥物的吸收與分佈,能夠突破國外專利保護葯。一般來說,對葯代動力學性質的優化,不涉及藥物的基本結構,因此,成功的幾率較高,有可能以最小的成本,獲得具有自主知識產權的藥物。根據代謝研究的結果,進行結構優化,實現葯代性質的可預測性或可控性,減少個體差異和藥物相互作用。
根據藥物代謝機理設計前葯或軟葯
提高生物利用度
靶向釋放:利用靶組織或靶器官特有的酶或pH的差異,實現前體藥物的定位水解,以提高作用的選擇性。
抗腫瘤藥物研究中的酶-前體藥物療法:將酶(體內沒有)選擇性投放(抗體導向或受體靶向)或表達(基因靶向)於靶組織,前體藥物水解,釋放細胞毒藥物分子。
改善生物利用度
設計軟葯,實現可控代謝,如降糖葯瑞格列奈和那格列奈的設計,起效快,藥效時間短,能夠有效控制餐后血糖的升高,同時避免低血糖和肥胖的副作用,更生理性地調節血糖水平,被稱為象胰島一樣思考的藥物。
計算機輔助的葯代動力學篩選
葯代動力學篩選
臨床前葯代動力學的評價已經越來越早的介入藥物開發研究的過程:
體外藥效學-體內藥效學-安全性-葯代動力學
體外藥效學-葯代動力學-體內藥效學-安全性
與高通量藥效學篩選技術的發展相似,高通量葯代動力學篩選的方法也正在建立,並得到應用。同樣,為了提高藥物設計的科學性,發展了計算機輔助虛擬篩選技術,建立和優化模型 ,通過模型進行虛擬篩選,如降脂新葯Enzetimbe的發現。葯代動力學的虛擬篩選技術也已經受到藥物化學家的重視。

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