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藥物性肺纖維化

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藥物性肺纖維化簡稱肺間質纖維化,是由於多種原因引起肺泡壁炎症,繼之肺間質形成大量纖維結締組織和肺結構紊亂的一組異型疾病,病種約有140種之多;臨床以咳嗽、咳痰、氣促、進行性呼吸困難為主要特徵,晚期可發生肺心病及右心衰竭。本病在概念上有廣義和狹義之分。廣義包括特發性肺間質纖維化和已知病因引起的繼發性肺間質纖維化。狹義系指原因不明,病變局限於肺部的特發性肺間質纖維化。

1 藥物性肺纖維化 -疾病概述

藥物性肺纖維化藥物性肺纖維化
當今社會隨著大量藥物的不斷應用引起藥物性肺纖維化的日益增多。用藥到發病間隔的時間不一,可為急性型或慢性型。患者感氣促或X線胸片示肺間質性炎變,停服藥后大多可恢復,但發展到纖維化則吸收困難。肺纖維化可因使用六烴季胺、麥角新鹼、肼屈嗪(肼苯達嗪)、苯妥英鈉(大侖丁)、呋喃妥因(呋喃旦啶)、胺碘酮(乙胺碘呋酮)及細胞毒藥物(甲氨蝶呤、白消安、博來黴素等)而引起。原因不明者特發性肺間質纖維化、脫屑性間質性肺炎、慢性粒細胞性肺炎、組織細胞增多症X、肺泡蛋白沉著症、結節病等。2.原因明確者(1)藥物誘發:常見有抗腫瘤藥物和博萊黴素、氨甲喋呤、環磷醯胺等,抗菌藥物如呋喃旦啶、青霉素類、
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四環素類、對氨水楊酸以及乙胺碘呋酮、苯妥英鈉、青黴胺等引起。(2)吸入有機塵埃:主要因吸入污染有放線菌和黴菌的塵埃引起。常見的病種如農民肺、蔗塵肺、蘑菇肺、薄荷肺、加濕器肺、空調肺等,尤指慢性外源性過敏性肺泡炎。(3)吸入有害氣體:如吸入硝酸、硫酸、鹽酸的煙霧,毒氣和溶劑氣體等,不論急性大量吸入或慢性小量吸入,均可導致本病。

2 藥物性肺纖維化 -發病原因

藥物性肺纖維化發病原因
用藥到發病間隔的時間不一,可為急性型或慢性型。患者感氣促或X線胸片示肺間質性炎變,停服藥后大多可恢復,但發展到纖維化則吸收困難。肺纖維化可因使用六烴季胺、麥角新鹼、肼屈嗪(肼苯達嗪)、苯妥英鈉(大侖丁)、呋喃妥因(呋喃旦啶)、胺碘酮(乙胺碘呋酮)及細胞毒藥物(甲氨蝶呤、白消安、博來黴素等)而引起。至今對發生肺纖維化的機制還不很清楚。如博來黴素通過氧自由基作用於肺臟上皮細胞核內皮細胞,引起II型上皮細胞增生及嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞核巨噬細胞的肺泡炎。肺泡巨噬細胞等炎症細胞可釋放腫瘤壞死因子、血小板源生長引資等細胞因子,促使肺纖維化的形成。1.原因不明者特發性肺間質纖維化、脫屑性間質性肺炎、慢性粒細胞性肺炎、組織細胞增多症X、肺泡蛋白沉著症、結節病等。2.原因明確者(1)藥物誘發:常見有抗腫瘤藥物和博萊黴素、氨甲喋呤、環磷醯胺等,抗菌藥物如呋喃旦啶、青霉素類、四環素類、對氨水楊酸以及乙胺碘呋酮、苯妥英鈉、青黴胺等引起。(2)吸入有機塵埃:主要因吸入污染有放線菌和黴菌的塵埃引起。常見的病種如農民肺、蔗塵肺、蘑菇肺、薄荷肺、加濕器肺、空調肺等,尤指慢性外源性過敏性肺泡炎。(3)吸入有害氣體:如吸入硝酸、硫酸、鹽酸的煙霧,毒氣和溶劑氣體等,不論急性大量吸入或慢性小量吸入,均可導致本病。

3 藥物性肺纖維化 -病理生理

藥物性肺纖維化發病過程
目前認為,不論何種間質性肺病,由於刺激或損傷因素導致肺臟早期的基礎病變為肺泡炎,炎性和免疫細胞可引起肺泡結構紊亂和產生纖維化,肺泡炎可能自限或經治療而好轉或痊癒。但組織纖維化卻無法逆轉,甚至繼續發展。不論在肺泡內、肺泡隔或間質腔,組織纖維化都十分活躍。肺泡內積聚纖維素或透明膜,以及間質腔內水腫和細胞浸潤,都逐漸隨成纖維細胞大量浸潤而轉變為纖維組織,使原來的組織結構完全變形,並失去彈性。病變部位的小支氣管亦被纖維組織牽拉扭曲,導致管腔擴張或狹窄。部分未被累及的呼吸性細支氣管出現代償性囊狀擴張。或匯合成較大囊泡。其發展過程為:刺激→肺泡炎→肺泡結構紊亂→蜂窩肺。以上病變可使肺彌散功能減損,通氣/血流比例失調,出現呼吸困難。

4 藥物性肺纖維化 -檢查診斷

藥物性肺纖維化診斷
(一)肺功能測定:示限制性通氣功能障礙,肺活量、肺總量減少,彌散功能減低,A一aDO2增加,低氧血症,運動后加重。

(二)支氣管肺泡灌洗:應用纖維支氣管鏡進行肺葉、肺段選擇性局部灌洗,收集下呼吸道及肺泡表面液層及內含效應細胞、釋放介質或其它與肺泡炎有關物質,可能對局部炎症和免疫情況作出判斷,為診斷和治療提供資料。IPF時中性粒細胞占多數。;部分病人白細胞、血紅蛋白增加,血沉加快,類風濕因子或抗體弱陽性,r球蛋白升高。血氣分析:pH正常或上升,PaCO2正常或下降,呈輕度鹼血症,PaO2下降。經支氣管肺活檢多可確定診斷,但不能全面地觀察肺泡炎的範圍和程度,且漏診率較高。必要時需局限性開胸活檢,對病理診斷更有幫助。

西醫診斷

根據IPF具有進行性加重的呼吸困難、咳嗽為主的癥狀,杵狀指和兩肺特徵性羅音的體征,以及肺部有瀰漫性肺間質病變陰影、限制性通氣功能障礙、彌散功能下降,結合支氣管肺泡灌洗、67鎵核素掃描等資料,在除外繼發性因素后即可診斷。最可靠的診斷方法為經纖維支氣管鏡肺活檢獲組織學證實,如為陰性可反覆重複3次,仍難確診者可作局限性開胸肺活檢。

中醫診斷

辨證:(1)肺燥津傷證候:氣逆喘促,乾咳無痰,漸至咳吐粘稠涎沫,甚則帶有血絲,口乾咽燥,形體消瘦,皮毛乾枯,舌紅乏津,脈虛數。

(2)陰虛火旺證候:咳吐濁唾涎沫,或夾有血絲,發熱,或午後潮熱,顴紅盜汗,咽干口燥,心煩失眠,手足心熱,皮膚乾燥,舌紅,脈細數。

(3)氣陰兩虛證候:氣短喘促,動則尤甚,神疲畏風,極易外感。乏力自汗,咳吐濁唾白沫。舌淡尖紅,脈細弱無力。

(4)肺中虛冷證候:咳吐濁唾涎沫,清稀量多,喜熱飲而不欲咽,短氣不足以息,小勞則更著,畏寒肢冷,頭目眩暈,舌質淡,脈虛弱。

5 藥物性肺纖維化 -鑒別診斷

藥物性肺纖維化辨別
IPF應首先與易引起繼發性肺間質纖維化的結締組織疾病相鑒別,如嚴重的類風濕性關節炎、硬皮病、乾燥綜合征等。各類結締組織疾病均有明顯的肺外臟器損害以及不同的生化和抗體反應陽性,故診斷並不困難。其次,呈瀰漫性肺部陰影的肺泡蛋白沉著症,發展迅速,如無發熱的表現,也是以咳嗽和進行性呼吸困難為主,兩者鑒別需有組織學證據。一些呈瀰漫性陰影的晚期結節病和原發性肺組織細胞增多症X、慢性外源性過敏性肺泡炎等,X線表現與IPF都極相似,但其臨床癥狀輕微。另外應與藥物性肺間質纖維化相鑒別,後者停葯后纖維化可停止發展,與IPF有明顯差異。IPF也有極少數為急性型,好發於年輕病人,起病急驟,先有高熱、咳嗽、進行性呼吸困難和紫紺等,兩肺可聞細捻發音,早期中下肺部出現類似支氣管肺炎的點片狀陰影,血白細胞、中性粒細胞增高,血沉加快,極似急性肺部感染,但經積極的抗感染治療無效,而且短期內迅速出現符狀指,即應高度疑為本病,爭取及早作肺活檢以獲得組織學診斷。

6 藥物性肺纖維化 -治療方案

藥物性肺纖維化藥物治療
抗纖維化治療

肺泡上皮細胞和成纖維細胞已成為IPF治療研究的靶細胞。保護肺泡上皮細胞並促進損傷肺泡上皮的正常修復,抑制肺成纖維細胞的增殖及其向肌成纖維細胞的轉化,誘導肺成纖維細胞凋亡,均是抑制IPF發生、發展的關鍵,亦是治療的目標。

抗氧化治療

N-乙醯半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽的前體物質,谷胱甘肽在IPF患者的肺泡灌缺乏,NAC能增強抗氧化系統並能保護肺泡上皮細胞免受氧自由基損傷。目前Demedts等已完成了一項多中心隨機雙盲臨床試驗(IFIGENIATrial),結果顯示,大劑量NAC聯合標準劑量的潑尼松加硫唑嘌呤治療IPF,患者的肺功能改善效果顯著優於潑尼松加硫唑嘌呤組,但其生存率改善不明顯。另一項評價單用NAC治療效果的臨床試驗(PANTHERTrial)正在進行。

抗凝治療

在IPF患者的肺組織中,肺泡炎的周圍常常伴隨著炎症和微血管損傷。過量的組織因子(TF)和促凝因子釋放入血,引起高凝狀態,啟動凝血過程,雖然嚴重肺栓塞少見,但是肺泡炎周圍可以形成許多微血栓,從而加重心肺功能紊亂。另外,過量的纖維蛋白沉積也會加重纖維化進程,抗凝治療可能對IPF有一定療效。Kubo的一項納入56例IPF患者的非雙盲隨機試驗結果顯示,抗凝組患者的3年生存率顯著提高。

內皮素-1受體拮抗劑

內皮素-1(ET-1)在IPF發病中的作用已在以往研究中得到證實。波生坦是ET受體拮抗劑,在許多體內和體外實驗中,波生坦具有抗有絲分裂和抗增殖的作用,並可減輕博萊黴素誘導動物模型的肺纖維化程度。ET受體拮抗劑的Ⅱ期臨床試驗已完成,初步結果顯示,其在6分鐘步行試驗中作用不明顯,但對生存期或治療失敗的時間有顯著改善的趨勢。

免疫調節治療

Th2/Th1細胞因子的失衡是IPF發病的一個重要機制,逆轉這種Th2/Th1失衡狀態,增加Th1細胞因子,拮抗Th2細胞因子,可能對IPF患者具有治療作用。IFN-γ1b、IL-4和IL-13已被作為新的藥物靶點,其中IFN-γ1b目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段。

7 藥物性肺纖維化 -藥物治療

藥物性肺纖維化藥物治療
秋水仙鹼研究證實,秋水仙鹼具有潛在的抗纖維化作用,可用於IPF的治療。秋水仙鹼可抑製成纖維細胞分泌膠原纖維,減少肺纖維化患者肺泡巨噬細胞釋放成纖維細胞生長因子和纖維連接素。它還可抑制微管的功能、阻止成纖維細胞前膠原向膠原轉化。Douglas的一項臨床試驗結果顯示,秋水仙鹼在改善IPF患者肺功能和生存率方面並不比潑尼松更有效,但其安全性和患者的耐受性較好。

甲苯吡啶酮體外研究顯示,甲苯吡啶酮可以抑制轉化生長因子-β(TGF-β)表達。TGF-β是肺纖維化過程中較為關鍵的因子,可以刺激成纖維細胞分泌膠原,增加細胞外基質(ECM)的沉積。在動物實驗中,研究者發現,甲苯吡啶酮可以減輕博萊黴素誘導的動物模型肺纖維化程度。甲苯吡啶酮是一種可以口服、副作用輕微、患者耐受性較好的藥物,相應的臨床試驗已進入Ⅲ期階段,目前已取得了一些令人鼓舞的結果。

血管緊張素轉換酶抑製劑及他汀類藥物血管緊張素轉換酶抑製劑(A鄄CEI)和他汀類藥物,在體內和體外肺纖維化模型中均顯示了抗纖維化作用。體外研究顯示,血管緊張素Ⅱ是一種具有促成纖維細胞有絲分裂作用的血管活性肽,可以激活成纖維細胞,A鄄CEI則可以阻斷Fas介導的肺泡上皮細胞凋亡。他汀類藥物可通過誘導成纖維細胞凋亡而阻止纖維組織形成。相關的臨床試驗已開展,但尚未獲得有價值的數據。

細胞因子製劑細胞因子網路紊亂是肺纖維化形成的關鍵因素。通過干預在IPF發病中關鍵的細胞因子治療IPF,被認為是一種很有希望的治療方法。

拮抗TGF-β作用的製劑,主要包括TGF-β單克隆抗體(CAT-192、152、GC1008)、TGF-β受體激酶抑製劑(S D-208、SB-525354)和信號轉導通路阻斷劑3種。目前TGF-β單克隆抗體已進入Ⅰ期臨床試驗,對其他藥物的研究仍然處於動物實驗階段。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑(依那西普)的Ⅱ期臨床試驗已完成,結果顯示對於治療的觀察終點(肺功能指標)並無顯著改善,但似乎可以延長疾病進入急性期的時間。

血小板衍生生長因子(PDGF)受體抑製劑(甲磺酸伊馬替尼),是在腫瘤細胞和間質細胞(如肺成纖維細胞)增生中起重要作用的蛋白酪氨酸激酶抑製劑。PDGF抑製劑可以抑制PDGF前體轉化為活性物質,其Ⅱ期臨床試驗正在進行。

結締組織生長因子(CTGF)拮抗劑(FG-3019)可抑制膠原和纖維連接蛋白的產生,正在進行Ⅱ期臨床。

8 藥物性肺纖維化 -食療方案

藥物性肺纖維化食療
1.郁李仁粥取郁李仁10~15克,粳米50克。先將郁李仁搗爛,加水500毫升,煎至400毫升,過濾取汁,入粳米常法煮粥,每日早晚溫熱服食。

2.山藥桂圓燉甲魚取山藥片30克,桂圓肉15克,甲魚1隻(約500克)。將甲魚殺死,洗凈去雜腸,與山藥、桂圓共入鍋,加水1000毫升,清燉至爛熟,每日早晚溫熱服食。

3.清蒸枸杞圓魚取圓魚1隻(約500~700克),枸杞子30克,水口蘑10克,輔料(精鹽、味精、蔥段、薑片、料酒、清湯)適量。將圓魚去雜腸洗凈切塊,在沸水中氽過,與枸杞子、水口蘑和輔料一起上籠清蒸至爛熟。隔日1次,食肉喝湯。

4.當歸燉母雞取當歸、党參各15克,母雞1隻(約1000克),蔥、姜、料酒、鹽各適量。將母雞洗凈,當歸、党參放入雞腹內,置沙鍋內,加水入調料。沙鍋置旺火上煮沸后,改用文火煨至爛,吃肉飲湯。

5.冬瓜鯉魚湯取冬瓜150克,鯉魚1條。將鯉魚洗凈,冬瓜洗凈切塊,共入鍋中加水煮,吃肉喝湯。6.海帶荔枝核取海帶50克,荔枝核、小茴香、青皮各15克,共加水煮,每日飲服1次。

9 藥物性肺纖維化 -疾病預防

IPF為持續發展的疾病,預后不佳,其病程長短依賴於病情發展的快慢,急性型最短2周內死亡。最長的慢性型可長達15年。多數死於呼吸衰竭,只有少數患者經治療后病情穩定或長期緩解。繼發性肺間質纖維化由全身性疾病引起者其發展速度、預后和原發疾病密切相關。由外因引起者,除去致病因素后肺間質纖維化可停止發展,預后較佳。

10 藥物性肺纖維化 -相關條目

甲磺酸伊馬替尼血管緊張素轉換酶抑製劑
波生坦類風濕性關節炎
纖維支氣管鏡靶細胞
硬皮病局限性開胸肺活檢

11 藥物性肺纖維化 -參考資料

1.http://www.yongyao.net/

2.http://www.yongyao.net

3.http://jbk.39.net/

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