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食物中的蛋白質要經過蛋白質降解酶的作用降解為多肽和氨基酸被人體吸收的過程叫做蛋白質降解。食用蛋白質類的食物,不可能直接被人體吸收,食物中的蛋白質要經過蛋白質降解酶的作用降解為多肽和氨基酸才能被人體吸收。

1作用

2004年10月6日瑞典皇家科學院宣布,將2004年諾貝爾化學獎授予以色列和美國的三名科學家,以表彰他們發現了泛素調節的蛋白質降解的作用。
蛋白質是自然界中最複雜、最令人迷惑的物質之一,它與生命有著特別的關係,生命過程中幾乎所有的環節都與蛋白質有關。
過去的科學研究認為,人體吸收蛋白質主要是以氨基酸的形式吸收的;科學研究發現,人體吸收蛋白質主要是以小肽的形式吸收的。科學家在動物的小腸刷狀物上發現了大量的小肽集聚。
科學界對人體吸收蛋白質主要形式的重大發現是對人體吸收蛋白質理論的一次重大突破,營養科學的目光由氨基酸轉向小肽。
人體吸收蛋白質這一過程是在人體內,但大多是在細胞外進行的,不需要能量。20世紀50年代,科學家的研究表明:要打破細胞內部的蛋白質是需要能量的。細胞內也存在著蛋白質降解機制之迷,即蛋白質管理機制的問題。
人體中細胞外的蛋白質降解及細胞內的蛋白質降解機制的問題,勾起了人們對體外蛋白質降解的興趣。體外的蛋白質降解模擬的是人體內細胞外的蛋白質降解模 式。減少人體內降解程序,對人體吸收合成代謝蛋白質有著重要意義。我們正從事的體外蛋白質降解,就是用蛋白質一類的蛋白酶降解蛋白質,獲得與人體內 細胞外降解蛋白質同樣的產物——氨基酸與小肽。

2重要意義

體外蛋白質降解有著重要意義。
一是替代了體內細胞外的蛋白質降解。通常人們食用蛋白質食物,需經人體消化系統進行消化,即蛋白質降解,降解成氨基酸和小肽后,通過人體小腸吸收而被組 織利用。我們進行體外蛋白質降解,獲得與人體降解的效果一樣的營養物質,減少了人體腸胃降解蛋白質功能的負擔,這對人體消化器官的養護以及防止衰老退化有 著重要的意義。
二是不需消化,直接吸收。吸收速率快,利用率高,合成人體蛋白質高。
三是減少了人體能量的消耗,體內細胞外的蛋白質降解是需要能量的,而體外蛋白質降解獲得的小肽,進入人體后,不需人體消化系統進行二次降解,直接可被人體吸收。這對減少人體內部的能量消耗,保存體力有著重要意義。
四是體外蛋白質降解獲得的肽補充人體,使人體能快速補充營養,補充能量,快速合成人體千萬種蛋白質,發揮多種生理活性作用。
五是體外蛋白質降解獲得的肽補充人體,可使人體獲得的肽比體內蛋白質降解獲得的肽要多數倍,因體內蛋白質降解是有限的,獲得的肽較少,而體外蛋白質降解 獲得的肽是無限的,補充人體的肽的量較人體內蛋白質降解獲得的肽多。這對於人體的營養補充是空前的,而這種營養不是未被降解的「高營養」,而是一種高功能活性營養,對人體健康非常有益。
體外的蛋白質降解的產物是肽。人類對肽的研究有一百多年的歷史。近50年來,世界科學家運用基因表達法、化學合成法和蛋白質合成法,研發出許多肽。有的在試驗室獲得了巨大的成功;有的已開發出藥品,用於臨床。

3發展

國際科技界研究發現,蛋白質經消化道酶促水解后,主要以小肽的形式吸收,且比完全遊離氨基酸更易更快地被機體吸收和利用。這一發現的依據是,科 學家在對動物和人體解剖中發現,他們的小腸刷狀物上有大量的小肽停留。這一發現推翻了過去認為人體吸收蛋白質主要是以小肽的形式的這一理論,明確了人體吸 收的。這是一次重大發現及理論突破。為此,蛋白質降解、研發生物活性肽成為科學家研究的熱點。
人們運用酸、鹼降解蛋白質獲得肽收穫甚微,固定投資大,周期長,污染嚴重,風險大,未能實現工業化生產。1995年,武漢九生堂肽類專家運用生物酶降解蛋白質技術獲得了巨大成功,研發、生產出中國第一個多肽終端產品「全卵蛋白肽」。
中國專家及國際科學界幾乎同一時間發現,某些小肽不僅能提供人體生長、發育所需要的營養物質,而且具有獨特的生物學功能,可防治高血壓、高血脂、高血 糖、血栓、動脈硬化、心臟病,抗氧化、抗疲勞、抗衰老、抗癌、抗病毒,提高機體免疫力。在運用生物酶對蛋白質進行降解獲得多肽時,還發現:某些小肽具有原 食品蛋白質組成氨基酸所沒有的重要生理功能。

4研究發現

降解什麼樣的蛋白質就有什麼樣的功能肽,它不僅保留其原有蛋白質營養成分及功能,而且還強化了其功能,並使其具有極強的活性和多樣性。
這一發現的重要意義,一是人類可運用生物酶對各種食物蛋白質進行降解,獲得對各種可食用蛋白質功能強化了的肽,運用各種不同肽的不同生理功能防治「現代病」;二是明確了對蛋白質降解所獲得的「多肽氨基酸混合物」,不需辨認、分離、純化。

5泛素介導

1,待降解蛋白質的標記
真核細胞中含有 6000 至30000 個蛋白質合成基因,編碼至少同等數量的蛋白質。在對蛋白質的研究中很多工作都致力於闡述細胞怎樣控制特定蛋白質的合成,而對其相反過程即蛋白質的降解,研究得相對較少。大多數負責蛋白質降解的酶作用時都不消耗能量。在已知的許多蛋白質降解酶中,一個典型的例子是胰島素,其作用是將小腸中的食物蛋白質轉化為氨基酸。另一個典型的例子是細胞中的溶酶體,其作用是降解從細胞外吸收進來的蛋白質。它們在作用的過程中均不消耗能量。
然而,早在 20 世紀50 年代就有實驗顯示,細胞內蛋白質的降解需要能量。這一現象一直困惑著研究者,為何細胞內的蛋白質降解需要能量,而細胞外蛋白質的降解卻不需要能量?1977 年,Goldberg 及其同事在這個領域邁出了第一步。他們從不成熟的紅血球及網狀細胞中獲得了一種提取液,這種提取液在催化異常細胞降解時需要ATP 的參與。應用這種提取物,Aaron Ciechanover,Avram Hershko,Irwin Rose 在70 年代晚期和80 年代早期進行了一系列具有劃時代意義的研究。成功地揭示了細胞內蛋白質的降解是一個多步驟反應的過程,蛋白質先
被泛素(一種多肽)標記, 然後被分解。通過這個需要消耗能量的過程, 細胞以高度特異性的方式對不需要的蛋白質進行降解。這種通過泛素化進行的調節與一些可逆的蛋白質修飾(如磷酸化,1992 年諾貝爾醫學獎)不同,它通常是一個不可逆的過程,因為最終的靶蛋白是被降解而不是被修飾的。\
2,標記工具——泛素
蛋白質降解
泛素是一種多肽,由76 個氨基酸構成,分子質量為8. 45ku ,1975 年從小牛的胰臟中分離出來,其空間結構如右圖。隨後在除了細菌以外的許多不同組織和有機體中被發現,因而被冠以「泛」字(來源於拉丁文ubique ,英文意思為everywhere)。它能與蛋白質形成牢固的共價鍵,蛋白質一旦被它標記上就會被送到細胞內的「垃圾處理廠」進行降解。
3,與泛素有關的3 種重要的酶
在細胞內存在 3 種重要的酶,即泛素活化酶(ubiquitin - activating enzyme ,簡稱E1) 、泛素結合酶(ubiquitin - conjugating enzyme ,簡稱E2) 、泛素蛋白連接酶( ubiquitin - proteinligating enzyme , 簡稱E3) 。3 種酶在蛋白質降解過程中分工不同。E1 負責激活泛素分子,泛素分子被激活后被送到E2 上。E2 負責把泛素分子綁在被降解的蛋白質上。但E2 並不認識被降解的蛋白質,這就需要E3 幫助。而E3 具有辨認被降解蛋白質的功能。當E2 攜帶泛素分子在E3 的指引下接近被降解的蛋白質時, E2 就將泛素分子綁在被降解的蛋白質上。如此循環往複,被降解蛋白質上被綁了一批泛素分子。當泛素分子達到一定數量后(一般認為至少5個),被降解蛋白質就被運送到細胞內的一種被稱為蛋白酶體的結構中進行降解。
4,蛋白酶體——細胞的廢物處理機器
蛋白質降解
右圖為蛋白酶體結構示意圖(左為剖面圖,內黑點為活性部位)蛋白酶體被稱為「垃圾處理廠」,通常一個人體細胞內大約含有30000 個蛋白酶體, 1979年由Goldberg 等人首先分離出來。蛋白酶體包括兩種形式:20S複合物和26S 複合物,而26S複合物又由20S 複合物和19S 複合物組成,主要負責依賴泛素的蛋白質降解途徑。26S 複合物是一種筒狀結構 ,活性部位(20S 複合物) 在筒內,能將所有蛋白質降解成含7 個~9 個氨基酸的多肽。蛋白質要到達活性部位,一定要經過一種被稱為「鎖」(lock) 的帽狀結構(19S 複合物) ,而這個帽狀結構能識別被泛素標記的蛋白質。被降解蛋白質到達活性部位后,泛素分子在去泛素酶的作用下離去,能量(ATP) 被釋放出來用於蛋白質的降解。降解后的多肽從蛋白酶體筒狀結構另一端被釋放出來。其實,蛋白酶體本身不具備選擇蛋白質的能力,只有被泛素分子標記而且被E3 識別的蛋白質才能在蛋白酶體中進行降解。
5,泛素介導的蛋白質降解過程
蛋白質降解
蛋白質在細胞內完整的降解過程可用右圖來說明:
(1) 酶E1 激活泛素分子,此過程需要ATP能量。
(2) 泛素分子被激活后被運送到E2 上,E2 負責將泛素綁在被降解的蛋白質上。
(3) E3 能識別被降解的蛋白質。當E2 攜帶泛素分子在E3 的指引下接近被降解蛋白質時, E2 就把泛素分子綁在被降解蛋白質上(標記) 。
(4) 酶E3 釋放出被泛素標記的蛋白質。
(5) 不斷重複上述過程,直到蛋白質上綁有一定數量的泛素分子后被送到蛋白酶體。
(6)蛋白酶體接收被泛素分子標記的蛋白質並將其切成由7 個~9 個氨基酸組成的短鏈。從而完成了蛋白質的降解過程。
6,研究成果的意義
蛋白質是包括人類在內各種生物體的重要組成成分。對於生物體而言,蛋白質的生老病死至關重要。然而,科學家關於蛋白質如何「誕生」的研究成果很多,迄今至少有5 次諾貝爾獎授予了從事這方面研究的科學家,但關於蛋白質如何「死亡」的研究卻相對較少,泛素調節的蛋白質降解就是對蛋白質「死亡」的研究。它的開創性研究也就具有了特殊意義。對泛素調節的蛋白質降解機理的認知將有助於攻克多種人類疾病。在世界各地的很多實驗室中,科學家不斷發現和研究與這一降解過程相關的細胞新功能。這些研究對進一步揭示生物的奧秘,以及探索一些疾病的發生機理和治療手段具有重要意義。以下列舉幾例:
A,調控細胞生長周期
蛋白質降解
細胞的的複製過程涉及很多化學反應。在人體細胞的複製過程中,集中於23 對染色體中的60 億個鹼基對會被複制。普通細胞的有絲分裂、性細胞的形成和減數分裂都與泛素有著密切的關係。泛素中一種由多個亞單位組成的E3 酶,在細胞分裂過程中作為一個蛋白複合物APC(anaphase-promoting comples,促細胞分裂後期復物),使細胞脫離減數分裂期。在細胞有絲分裂和減數分裂中的染色體分離期,泛素也發揮重要作用"其作用機理如右圖所示:一種蛋白質複合物像繩索樣捆綁於染色體上,保持其緊縮結構;當受到特定信號作用時,APC 標記這一蛋白質降解酶的抑制物,此抑制物隨後被運輸到蛋白酶體上並被降解;降解酶從抑制物上釋放,恢復活性,切除捆綁在染色體對周圍的「繩索」,一旦繩索消失,染色體對就得以分離。如果減數分裂中染色體對的分離出現錯誤,染色體數目會被改變,就有可能導致孕期的自發性流產。若多出1條第21 染色體,則會引發伸舌樣白痴。此外,多數惡性腫瘤中也存在染色體數目異常的細胞,染色體數目的改變亦是由有絲分裂中染色體多次分離錯誤所造成的。
B,阻止植物的自授粉
多數植物都是雙性、雌雄同株的。如果雌雄同株的植物中出現自授粉現象其基因多樣性就會逐漸減弱。如果這種情況持續出現,就會導致該物種的滅絕。植物避免這種情況出現的措施就是利用泛素引導的蛋白質降解來排斥自身產生的花粉。雖然這一過程的具體機理尚未被闡明,但已知的是此過程中有E3 酶的參與,並且當引入蛋白酶體抑製劑時,植物對自身花粉的排斥會受到影響。
C,DNA的修復!癌症的產生和程序性細胞死亡
蛋白質 p53 是一個能夠抑制腫瘤生長的基因,被譽為「基因衛士」。只要細胞能夠產生p53,癌症的發展就會得到遏制。至少50%的人類癌症中有變異的p53存在。在正常細胞中,蛋白質p53 始終處於合成和降解的平衡狀態,並維持在較低的數量水平。這種平衡狀態的維持也是通過提高泛素調節實現的。正常情況下,一種特殊的E3 酶(Mdm2)與蛋白質p53 形成複合物,不斷被降解;當DNA 遭到損傷時,p53 被磷酸化,不再與Mdm2 結合。脫離Mdm2 的p53 不再被降解,細胞中p53 的數量迅速增加。p53 是一種轉錄因子,能夠控制特定基因的表達,這些基因調控細胞生長周期、受損DNA 的修復和程序性細胞死亡。若p53 水平升高,細胞生長周期會被中斷,為受損DNA 的修復提供時間。如果DNA 受損比較嚴重, 細胞就會引發稱為類似自殺行為的程序性死亡。
人類乳突淋瘤病毒與宮頸癌的發生有很高的相關性。這種病毒能夠活化細胞內一種特定的E3 酶E6-AP,使其改變識別模式,錯誤地對p53 進行泛素化,使p53降解。通過這種機制,人類乳突淋瘤病毒能夠逃逸p53 的控制。由於p53 被降解,細胞喪失對受損DNA 的正常修復功能以及引發程序性細胞死亡的功能,其結果是DNA 突變數增加,最終導致癌症。
其他的應用還有很多,不一一列舉。由於泛素介導的蛋白質降解系統與很多疾病密切相關,該領域的研究引起了越來越廣泛的興趣。尤其是人們希望能夠利用該體系消除一些不需要的蛋白,或者使一些有益的蛋白免受降解。可以估計,該領域仍會有很大的研究空間。
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