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蛋白酶抑製劑

標籤:藥物酶抑製劑

protease inhibitor從廣義上指與蛋白酶分子活性中心上的一些基團結合,使蛋白酶活力下降,甚至消失,但不使酶蛋白變性的物質。從放線菌發酵液中分離到亮肽素、抗痛素、糜蛋白酶抑素、抑彈性蛋白酶醛、抑胃蛋白酶素、磷醯胺素等,能分別抑制胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、胃蛋白酶、金屬蛋白酶等各種蛋白酶。都屬於蛋白酶抑製劑。

1概述

蛋白酶是人類免疫缺陷病毒基因編碼中的一種特異天冬醯蛋白酶,其作用是將基因和基因表達所產生的蛋白裂解,成為具有活性的病毒結構蛋白和酶,是抑制HⅣ病毒複製的關鍵物質。蛋白酶抑製劑是一種治療艾滋病的化學同類藥物。
蛋白酶抑製劑屬多肽類化合物,為抗HⅣ藥物複合療法重要組成部分,是90年代中後期的新產品,藥物合成工藝難度大,也是導致目前抗HⅣ治療費用居高不下的主要原因,被稱為"必須跨越壁壘"。蛋白酶抑製劑主要有:奈非那韋、沙奎邦韋、茚地那韋、安潑那韋、利托那韋、洛匹那韋及複合製劑。

2適應症

用於治療HⅣ-1感染。

3作用特點

是基於肽類的化合物,它們或競爭性抑制蛋白酶活性或作為互補蛋白酶活性點的抑製劑。這類藥物能抑制蛋白酶的活性,其主要作用於艾滋病病毒複製的最後階段,由於蛋白酶被抑制,使之從感染的CD4細胞核中形成DNA不能聚集和釋放。

4作用機制

HⅣ等逆轉錄病毒基因編碼的前體蛋白需要在蛋白酶作用下裂解為功能性結構蛋白才能裝配成完整病毒顆粒。蛋白酶抑製劑可與病毒蛋白酶催化基因結合抑制酶活性,導致蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體。

5不良反應

Joan Stephenson博士在美國醫學會《醫學新聞及觀點》雜誌上發表文章稱,美國、加拿大及澳大利亞的研究者發現,一些接受抗HⅣ治療的患者在服用蛋白酶抑製劑后出現了脂肪的異常分佈。
研究者發現,在服用3個月或以上蛋白酶抑製劑后,一部分患者在體重不變的情況下,出現了脂肪組織的異常沉積,其表現為「水牛背」(即頸底部的脂肪組織)、壺狀腹或「滿月臉」。而另外 一些患者在服用蛋白酶抑製劑后卻出現了四肢或臉部的脂肪消耗。上述癥狀在柯興綜合征患者中十分常見。該綜合征是由於血清皮質酮異常升高引起的,但在這些患者中沒有發現血清皮質酮升高的證據。引起脂肪異常沉積的蛋白酶抑製劑至少有4種:indinavir、nelfinavir、ritonavir和saquinavir。美國國家健康署(NIH)的研究人員通過對10位出現腹圍增大的患者進行CT掃描發現,在服用indinavir后,脂肪並不是沉積於皮膚下,而是沉積在腹部臟器周圍。蛋白酶抑製劑究竟是如何引起上述癥狀的原因尚不清楚。一些研究顯示蛋白酶抑製劑可能會影響代謝功能,引起甘油三脂及血糖的升高、胰島素抵抗以及糖尿病,但在這些出現脂肪沉積的患者並沒有發現這些異常。同樣,脂肪沉積在換藥后是否是可逆的也尚不清楚。
因此研究者認為,應對這些藥物開展長期的臨床試驗及售後監督,以弄清該合併症的發生率以及可能的治療方法。

6藥物相互作用

該品可與利托那韋結合使用以提高藥效,用於治療用其他抗逆轉錄病毒療法治療無效的HⅣ。

7毒副作用

美國疾病控制和預防中心Hoimberg等報告,使用蛋白酶抑製劑可增加HⅣ-1 感染者的心肌梗死發病危險,儘管發生率並不高。蛋白酶抑製劑治療HⅣ-1感染有效,但可增加高脂血症和高血糖危險,並可導致胰島素抵抗。因此,有人擔心,長期應用蛋白酶抑製劑會增加心肌梗死、心絞痛和腦血管意外發病危險。Hoimberg等在1993年1月至2002年1月期間對美國8個城市9個HⅣ診所的5672例HⅣ-1感染患者進行了長期觀察(17712.4人年)。病人平均年齡為42.6歲,其中男性佔82%。Lancet 2002?360?1747  結果顯示,1996年開始應用蛋白酶抑製劑,數年後心肌梗死發病率有所增高(趨勢檢驗,P=0.0125)。在3247例應用蛋白酶抑製劑的患者中,發生心肌梗死19例(1.42/1000人年),而在2425例未用蛋白酶抑製劑的患者中,只發生2例(0.046/1000人年)?比值比為7.1,95%CI為1.6~44.3;Cox比例危險模型—校正後危險率比為6.5,95%CI為0.9~47.8 。使用蛋白酶抑製劑種類對心肌梗死發病率無顯著影響。共發生15例心絞痛,其中11例用蛋白酶抑製劑(比值比為1.93,95%CI為1.63~5.95)。發生腦血管意外14例,每組7例。研究者認為,蛋白酶抑製劑可增加心肌梗死發病危險,但心肌梗死發病率並不高,並且通常發生在有其他心血管病危險因素的患者中,不要因此而給HⅣ-1感染患者停用蛋白酶抑製劑。及早戒煙、診斷和治療高脂血症、改善胰島素抵抗和降壓治療都可減少蛋白酶抑製劑的這一併發症。

8未來發展

根據國家衛生部2006年初公布的統計數字顯示,截至2005年底,中國約有65萬人感染艾滋病,且去年一年新發現艾滋病感染者約6萬~8萬人,平均每天新發現約200人。迅速擴大的病患者數量意味著迅速擴大的藥品市場規模。
面對巨大的市場空間,國內抗艾藥物生產企業卻顯得熱情不足。政府對藥物採用的招標制度,讓企業的利潤降到了最低點。為了爭奪訂單而大幅壓價的結果,是企業自主研發能力的降低。
作為一類重要的艾滋病藥物,蛋白酶抑製劑市場可謂是一塊誘人的大蛋糕。然而儘管國外跨國公司在不斷推出更新的蛋白酶抑製劑,並一直在抗艾葯市場上領先,但國內市場卻應者寥寥,品種也寥寥。現階段,經國家食品藥品監督管理局批准生產的蛋白酶抑製劑僅有3個品種(具體信息見附表)。以全國十六大樣本醫院的統計數據為例,在2002~2005年間,蛋白酶抑製劑中僅茚地那韋進入了該統計之中,且均由默沙東公司提供。這主要是由於蛋白酶抑製劑在合成工藝方面存在相當的難度,目前國外上市的蛋白酶抑製劑如沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋等在國內都不同程度地存在化合物及製備工藝等方面的知識產權問題,因此,國內廠家暫時還無法仿製。
雖然國內抗艾藥物市場在逐漸走向成熟,但在蛋白酶抑製劑領域,中國尚屬於起步階段。儘管今後隨著其他蛋白酶抑製劑藥物專利的到期,國內企業會爭相仿製,品種也會增多,但競爭亦將更加激烈。屆時,製藥企業不僅要與進口葯爭市場,還要直面國內企業的競爭。因此,鑒於蛋白酶抑製劑的市場在整個艾滋病藥物市場增長的驅動下在相應擴大這一趨勢,國內抗艾滋病葯生產企業不可對目前已取得的市場地位盲目樂觀,應密切關注國際市場上的動態,積極應對最新研發動態和產品的挑戰和衝擊。

9Indinavir(茚地那韋,佳息患)

藥理作用:—種特異性蛋白酶抑製劑,有效地對抗HⅣ-1。
藥物劑型:膠囊200mg,400mg。
藥理作用:—種特異性蛋白酶抑製劑,有效地對抗HⅣ-1。半衰期:1.8小時。
藥物劑型:口服給葯,膠囊400mg,200mg。
用法用量:推薦劑量為每8小時800mg口服,治療開始時必須從每天2.4g開始。
副作用:噁心、腹瀉、疲乏、腎結石、高膽紅素血症、頭痛、脂肪代謝障礙、高脂血症。

10Saquinavir(沙奎那維)

蛋白酶抑製劑藥理作用:是一種強效和高選擇性蛋白酶抑製劑。與其他核苷酸衍生物不同,不需經過代謝而直接起作用。半衰期:13.2小時;腦脊液與血清濃度比為>90。
藥物劑型:膠囊200mg。
藥物劑型:1200毫克,每天三次。
注意事項:空腹服藥,每天飲水>2L,低脂肪高蛋白食物。
副作用:腹瀉、頭痛、腹脹、高脂血症、脂肪代謝障礙。

11Ritonavir(利托那韋)

藥理作用:是一種強效蛋白酶抑製劑。半衰期:3-5小時。
藥物劑型:膠囊,l00mg。
用法用量:600mg口服,每日兩次,與食物同服,可增強耐受性。為減少不良反應,建議逐漸加量。從每日300mg用起。與ddi同服間隔2小時以上。
副作用:腹瀉、疲乏、集中力減退、高脂血症。

12Nelfinavir(奈非那韋)

藥理作用是一種蛋白酶抑製劑。通過抑制多聚蛋白gag-pol的裂解,從而產生無感染性的病毒。半衰期:3.5~5小時。
藥物劑型:片劑,250mg。
用法用量:推薦劑量,750mg每日三次或1250mg每日兩次,與食物同服。
副作用:腹瀉、疲乏、集中力減退、高脂血症。

13Amprenavir(安普那韋)

蛋白酶抑製劑藥理作用:是一種蛋白酶抑製劑。通過抑制病毒編碼的蛋白酶,導致處理gag和gag-pol無能,產生無功能病毒。
適應證:治療HⅣ感染。
禁忌證:禁用於對其任何成分在臨床上過敏的患者。
藥物劑型:口服給葯,膠囊,50mg、150mg,口服液,15mg/m1。
用法用量:有50mg和150mg兩種,常規每次1200mg,每天2次。可與或不與食物一起同服,但不能與脂類同服。
副作用:噁心、腹瀉、腹脹、皮疹。

14Kaletra(Lopinavir十Ritonavir)

藥理作用:為蛋白酶抑製劑。抑制細胞色素P450和糖蛋白蛋白轉運系統。
藥物劑型:口服給葯,膠囊,133.3mg Lopinavir十33.3mg Ritonavir。口服液,80mg Lopinavir十20mg ritonavir,適合兒童使用。
用法用量:400mg Lopinavir十100mg ritonavir,每天兩次,和食物一起服用。
注意事項:①轉氨酶升高。②高血糖。③脂肪重新分佈和脂質代謝異常。④血友病患者服用容易引起出血。⑤口服液可以延緩酒精代謝。⑥虛弱無力。⑦其他副作用:噁心、嘔吐、腹瀉。

15蛋白酶抑製劑類生化試劑

破碎細胞提取蛋白質的同時可釋放出蛋白酶,這些蛋白酶需要迅速的被抑制以保持蛋白質不被降解。在蛋白質提取過程中,需要加入蛋白酶抑製劑以防止蛋白水解。以下列舉了5種常用的蛋白酶抑製劑和他們各自的作用特點,因為各種蛋白酶對不同蛋白質的敏感性各不相同,因此需要調整各種蛋白酶的濃度。由於蛋白酶抑製劑在液體中的溶解度極低,尤其應注意在緩衝液中加人蛋白酶抑製劑時應充分混勻以減少蛋白酶抑製劑的沉澱。
PMSF
1)抑制絲氨酸蛋白酶(如胰凝乳蛋白酶,胰蛋白酶,凝血酶)和巰基蛋白酶(如木瓜蛋白酶);
2)10mg/ml溶於異丙醇中;
3)在室溫下可保存一年;
4)工作濃度:17~174ug/ml(0.1~1.0mmol/L);
5)在水液體溶液中不穩定,必須在每一分離和純化步驟中加入新鮮的PMSF。EDTA
1)抑制金屬蛋白水解酶;
2)0.5mol/L水溶液,pH8~9;
3)溶液在4℃穩定六個月以上;
4)工作濃度:0.5~1.5mmol/L. (0.2~0.5mg/ml);
5)加入NaOH調節溶液的pH值,否則EDTA不溶解。
胃蛋白酶抑製劑(pepstantin)
l)抑制酸性蛋白酶如胃蛋白酶,血管緊張肽原酶,組織蛋白酶D和凝乳酶;
2)1mg/ml溶於甲醇中;
3}儲存液在4℃一周內穩定,-20℃穩定6個月;
4)1作濃度:0.7ug/ml(1umol/L)
5)在水中不溶解。
亮抑蛋白酶肽(leupeptin)
1)抑制絲氨酸和巰基蛋白酶,如木瓜蛋白酶,血漿酶和組織蛋白酶B;
2)lOmg/ml溶於水;
3)儲存液4℃穩定一周,-20℃穩定6個月;
4)工作濃度0.5ug/ml。
胰蛋白酶抑製劑(aprotinin)
1)抑制絲氨酸蛋白酶,如血漿酶,血管舒緩素,胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶;
2)lOmg/ml溶於水,pH7~8
3}儲存液4℃穩定一周,-20℃穩定6個月;
4)工作濃度:0.06~2.0ug/ml(0.01~0.3umol/L);
5)避免反覆凍融:
6)在pH>12.8時失活。
蛋白酶抑製劑混合使用
35ug/ml PMSF………………………絲氨酸蛋白酶抑製劑
0.3mg/ml EDTA……………………金屬蛋白酶抑製劑
0.7ug/ml胃蛋白酶抑製劑(Pepstatin)…………酸性蛋白酶抑製劑
0.5ug/ml亮抑蛋白肽酶(Leupeptin)…………廣譜蛋白酶抑製劑
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