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蟲草素(cordycepin)又稱蟲草菌素、蛹蟲草菌素,是蛹蟲草中(尤其是核苷類)主要活性成分,也是第一個從真菌中分離出來的核苷類抗生素。蟲草素一種天然來源的藥物,具有抗腫瘤、抗菌抗病毒、免疫調節、清除自由基等多種藥理作用外,有良好的臨床應用前景。目前蟲草素的研究現正成為藥物化學中一個極其活躍的領域。

1名稱

中文名稱: 蟲草素
中文同義詞: 蟲草素;3ˊ-脫氧腺苷;蟲草品;蛹蟲草菌素;蟲草頭孢菌絲體;3-脫氧醯苷;冬蟲夏草素;冬蟲夏草菌素
英文名稱: Cordycepin

2化學特性

蟲草素

  蟲草素

蟲草素(Cordycepin) 是腺苷的類似物,分子式: C10H13N5O3,分子量: 251.24,鹼性,針狀或片狀結晶,熔點230℃~231℃,最大吸收波長為259.0 nm。1951年,德國的Cunningham等[4]從蛹蟲草的培養濾液中分離發現蟲草素。

3研究歷史

1957年Cunningham等從Cordycepsmilitaris原漿液中分離得到蟲草素以來,其多種生物活性逐漸被人們所認識。
上個世紀六十年代起,蟲草素的合成與提取,在國內外科技界就引起了廣泛關注與重視。雖然中國在1964年曾有過人工合成蟲草素的報道,但未曾看到繼續深入研究的報告;
1989年就有從蛹蟲草菌絲中分離出蟲草素的報告;美國SIGMA公司是全世界最大的生物標準品專業公司,也從蛹蟲草中提取出了高純度標準品。
九十年代研究發現,添加腺苷脫氨酶(adenosinedeaminase,ADA)抑製劑對其抗腫瘤活性的表達起著重要作用,解決了其在體內的快速代謝限的缺陷,蟲草素的研究從而獲得突破性進展。蟲草素作為核苷類新葯,由於它能干擾基因細胞RNA和DNA的合成,抑制不正常細胞(癌細胞)的分裂並能作為區別細胞中不同的RNA聚合酶的工具,並具有修復基因細胞、保護生命體遺傳密碼的特殊功效。1997年美國NCI已把蟲草素引入18種抗癌新葯進行開發研究。
2000年美國NCI研究人員和美國波士頓大學醫學院教授共同研究證實蟲草素對治療白血病有很好療效,目前已進入臨床實驗。國內外的關於蟲草素的研究文獻已有百餘篇。美國等國家用含量為1%的蟲草素,應用到具有高轉移性的B16黑色素瘤的抑制生長與抗轉移研究。結果證實每天服用15mg/kg蟲草素的小鼠,連續服用二周后,經解剖發現服用蟲草素的實驗組,並沒有減輕體重或有神經中毒的現象;相對於沒有服藥的比較組小鼠,腫瘤的凈重量減少了36%,腫瘤的體積減少了37%,並無任何副作用。結論:可在將來運用於臨床。
近年來,世界各發達國家對蟲草素的應用研究方面都十分活躍。例如:在蟲草素抗腫瘤活性試驗;蟲草素對在胚胎細胞中細胞核和細胞質RNA合成的影響作用;對X射線誘導的潛在致命損傷修復作用;對人體免疫缺陷與5型病毒轉錄酶和傳染的抑制作用;對人體外周血單核細胞生產白細胞介素-10的作用效果;對抗白血病活性和作用機理……等等領域的應用研究方面都取得了開創性的成果。

4藥用價值

、 蟲草素的抗腫瘤作用
蟲草素對腫瘤的抑制作用一直是廣大科學家們關注的熱點。研究發現,用蟲草素皮下注射接種了艾氏腹水癌的小鼠,可使小鼠中位生存期延長到60 d,而對照組僅為19 d,這說明蟲草素對小鼠艾氏腹水癌有明顯的抑制作用,能明顯延長接種艾氏腹水癌小鼠的存活時間。
還有研究表明,蟲草素對人鼻咽癌KB細胞和人宮頸癌HeLa細胞等皆具有明顯的抑制作用。 科學家推測蟲草素可能有3種抑制腫瘤的機制:一是蟲草素的遊離羥基可以滲入瘤細胞DNA中而發生作用;二是抑制核苷或核苷酸的磷酸化而生成二磷酸鹽和三磷酸鹽的衍生物,從而抑制瘤細胞的核酸的合成;三是阻斷黃苷酸胺化形成鳥苷酸的過程。
根據目前的研究狀況,蟲草素的抗腫瘤機制大致可分為以下幾方面。
2.1 蟲草素對腫瘤細胞RNA的抑制現已證實,蟲草素可摻入到RNA中,其磷酸化物3'-ATP對L5178Y細胞中的依賴DNA的DNA多聚酶α和β的活力無影響,但對核Ploy(A)多聚酶有很強的抑制作用,從而影響mRNA的形成,繼而影響蛋白質合成。
通過對子宮頸癌傳代細胞(Hela)的研究表明:蟲草素可以使完全核糖體和核糖體的前體(45S)水平顯著降低,18S核糖體的前體可以從45S核糖體中分裂,但32S核糖體的前體不能從中產生;tRNA的合成也被降低,核不均一RNA的合成沒有受到影響,但胞漿不均一RNA的合成輕微減少;蟲草素還能抑制人子宮頸癌傳代細胞(Hela)的mRNA的轉錄,但對hnRNA和轉運至細胞漿沒有影響;通過對L1210細胞中核糖體RNA、非多聚腺苷酸核不均一RNA和多聚腺苷酸核不均一RNA的合成測定,都表明蟲草素能對各種形式的RNA起抑制作用,同時2'-脫氧柯福黴素能增強這種抑制作用。
在對Novikoff肝癌細胞的研究中發現:蟲草素可以阻礙45SrRNA前體的合成,其濃度與hnRNA的合成相對抗,其活性形式3'-脫氧腺苷-5'-三磷酸鹽對主要負責hnRNA合成的RNA聚合酶Ⅱ比對主要負責rRNA前體合成的RNA聚合酶Ⅰ敏感,研究結果表明,蟲草素通過對腫瘤細胞RNA的抑製表現出抗腫瘤作用。
2.2 蟲草素對腫瘤細胞DNA的抑制通過蟲草素與小牛胸腺DNA作用機制的研究發現,DNA熒光光譜先是增強然後減弱,最終伴隨輕微的藍移,這表明了蟲草素可能插人DNA雙螺旋鹼基對間;同時,磷酸鹽的淬滅作用說明蟲草素與DNA的磷酸基團也能發生作用,最後通過Scatchard方程做圖證明:蟲草素與DNA可能存在兩種作用方式,即插入方式和與DNA的磷酸基團結合。蟲草素對腫瘤細胞DNA的抑制機制還有待於進一步研究。
2.3 蟲草素對信號傳導通路的調節經過研究發現,以黑素細胞刺激激素(a-MSH)處理S-91鼠黑色素瘤細胞6 d,可引起酪氨酸激酶(TPK)活性升高90倍,此酶信號傳導途徑的紊亂可以促使腫瘤的發生與發展,說明蟲草素可以通過抑制此酶的活性,進而抑制腫瘤的形成。
另外,蟲草素可在腫瘤增殖過程中抑制血管新生而呈現其抗癌作用,還可以通過激發腫瘤細胞中腺嘌呤核苷A3受體,從而抑制小鼠B16-BL6黑素瘤細胞和Lewis肺癌細胞的生長。開展蟲草素對信號傳導通路調節的研究將為攻克癌症打開又一個新的突破口。
、蟲草素的抗炎作用
經研究發現,蟲草素可以拮抗NO產物的生成,這一機制是通過對NO合酶和COX-2基因表達負調控以及對NF-kB活性、AKT和p38磷酸化的抑制來實現的。由此,蟲草素很可能成為一種治療由炎症引起的相關紊亂的藥物。
天派力飲料
天派力蟲草素能量系列飲料是一款以蟲草素為原料的中式功能型飲料。天派力蟲草素能量飲料遵循中醫養生、葯食同源的原理,以蟲草素、五味子及產自北緯45度的特級綠豆為主要原料,運用高科技生物技術加工而成,它是繼碳酸飲料、純凈水、果汁飲料、茶飲料、中草藥飲料之後的第六代穀物功能飲料。
作為新一代蟲草養生,能量型飲料,具有激活休眠細胞、修復病變細胞、複製新活細胞、清理壞死細胞的神奇功效。在提高人體免疫力,恢復體力,緩解疲勞等方面具有顯著的效果。這種完全採用天然營養成分製成的能量型飲料,其特點是在人體細胞極度疲勞衰弱的情況下,給細胞增加營養,使其迅速恢復活力和功能,而不是強制疲勞,衰弱細胞繼續帶病工作。另外,天派力能量型飲料還具有抗衰老、益腎養肝潤肺等諸多養生功能,是目前唯一一種適合各個年齡層飲用的天然營養型飲料。
各種蟲草素食品添加劑
可用來煲湯、涮火鍋、做菜等。

蟲草茶

蟲草茶的主要成分是蟲草素、蟲草酸、蟲草多糖、超氧化物歧化酶SOD、18氨基酸 、維生素VA、VB1VB2及鈣、鐵、磷、硒等微量元素。長期飲用可以提高身體免疫力,提高身體能量,抗疲勞,抗衰老等神奇效果。

5提取途徑

獲取蟲草素的辦法不外乎三條途徑:從天然蟲草中提取、人工合成和通過生物工程的方法從北蟲草組織液中提取。
化學合成目前處於探索階段,國外有報道蟲草素能夠人工合成,但過程複雜且產量極低,因此如何提高蛹蟲草中蟲草素的含量並實現蟲草素的工業化生產,是目前國內外研究的主要方向
天然蟲草資源稀缺,價格昂貴,含量甚微,很難成為主要原料。人工合成蟲草素雖然在上個世紀六十年代中國曾有報道,但由於合成的起始原料較貴或設備投入巨大或產業化工藝缺失或總收率太低或合成工藝技術無法重複,迄今難以實現產業化。因此,通過生物工程的方法,從人工培育的蟲草子實體中提取蟲草素,是實現蟲草素作為治療藥物產業化生產的最可行的途徑。
目前國內雖然有幾家企業能生產蟲草子實體,由於工廠化大規模培育和提取純化的關鍵技術尚未突破,其產品的蟲草素含量很低,難以為蟲草素開發新葯,並實現產業化提供原料葯的保障。黑龍江帥億新能源開發有限公司蛹蟲草人工培育、菌種馴化方面已取得了較為顯著的成績,培育的北蟲草子實體中蟲草素含量穩定地高達1%以上,在國內外居於領先地位。在蟲草素提取與純化方面也取得明顯的成果,其製備工藝已經達到大批量工業化水平,蟲草素純度達98.8%以上,處於國際領先水平。

6提純方法

1、蟲草素的提取方法:以蛹蟲草為材料採用超聲波水提法、超聲波醇提法、水熱迴流法和醇熱迴流法4 種提取方法選擇蟲草素最優提取方法,用正交試驗方法考察水熱迴流法中提取溫度、提取次數、提取時間、料液比4個因素對蟲草素提取效率的影響,確定水熱迴流法是提取蟲草素的最優提取方法,其最佳工藝條件為:用10倍量的水於80℃熱迴流提取3次每次90 min。
2、蟲草素的分離純化方法:車振明等[26]經過對蛹蟲草子實體及培養基的粉碎、石油醚脫脂、80℃~85℃水浴12 h、調節等電點沉澱、732-NH4離子交換樹脂的分離、濃縮、4℃下低溫結晶,得到一定純度的蟲草素晶體。陳順志等[27]以蛹蟲草人工培養后的發酵物為原料,採用超臨界技術萃取核苷類有效成分,並以乙醇等作為夾帶劑減壓分離獲得核苷多組份及單體。Cunnigham等[4]將蟲草菌培養液經過濾後用活性炭吸附,再經過洗脫液洗脫和濃縮,得到蟲草素晶體。

7檢測方法

1、薄層層析法(TLC) 雷幫星等將待蟲草素待測樣品與標準品點於已活化的薄層板上(1lO℃活化0.5 h ),待溶劑揮干后,在展開劑(氧仿:乙酸乙酯:異丙醇:水=8:2:6:0.3)中展開。揮干展層劑,將其置紫外線分析儀上,254nm顯色,計算標準品和樣品中各點的相對遷移率Rf。?
2、高效液相色譜法(HPLC) 張嘉等以HPLC測定蟲草素含量,其色譜條件:Symmetry C18(5 um,4.6×150 mm)色譜柱,流動相:磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩衝液(ph=6.8,加1%四氫呋喃),流速1.8 ml/min,檢測波長:260 nm,進樣量10 ul,靈敏度1.000AUFS,室溫。

8理化性質

熔點230~231℃,溶於水、熱乙醇和甲醇,不溶於苯、乙醚和氯仿)。

9藥理用途

1951年,Cunnin克ham在蛹蟲草中提純得到一種晶體,命名為蟲草素。蟲草素在野生冬蟲夏草中的含量極微,現在研究所用的蟲草素一般均是從蛹蟲草中提取的。有抗病毒、抗腫瘤作用。蟲草素作為一種新型的廣譜抗菌素,以其特有的抗菌抗病毒活性,已引起全球科技發達國家的高度重視。它能抑制病毒的RNA合成;對枯草桿菌和鳥結核桿菌均有抑制作用;對HIV-I型病毒也有殺傷作用;尤其對多種實體惡性腫瘤有很強的抑制作用。因此,將其作為一種用途廣泛的新葯來開發是必然的趨勢。
目前,蟲草素主要有化學合成製得和蛹蟲草中提取純化兩種來源。五十年代初就有人報道萃取法獲得單體,六十年代也有人工合成品報道。化學合成蟲草素在路線設計上主要有置換脫氧核糖環3』位C-O鍵,形成2』,3』-環氧脫氧核糖結構然後進行區域立體選擇性開環和直接合成3-脫氧核糖衍生物3種思路。
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