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血管緊張素轉化酶抑製藥

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血管緊張素轉化酶抑製藥又稱ACE,活性部位,有兩個結合點,其中一個含Zn2+的是ACE抑製劑有效基團的必須結合部位。一旦結合,ACE的活性消失。

  化學結構與分類

  ACE的活性部位,有兩個結合點,其中一個含Zn2+的是ACE抑製劑有效基團的必須結合部位。一旦結合,ACE的活性消失。現有的ACE抑製劑與Zn2+結合的基團有三類:

  (1) 含有巰基(SH),如卡托普利。

  (2) 含有羧基(COO-),如依那普利、雷米普利、培哚普利、貝那普利等。

  (3) 含有膦酸基(POO-),如福辛普利。

  一般來說,含羧基的ACE抑製劑比其他兩類與Zn2+結合較牢,故作用也較強較久。許多ACE抑製劑為前葯(prodrug),如依那普利等含有COOC2H5,它必須在體內轉化為COOH, 成為依那普利酸 (enalaprilat),才能與Zn2+結合起作用。同理,福辛普利(fosinoprul)的POOR必須轉化為pooh的福辛普利酸(fosimoprilat)才能起作用。

  藥理作用與應用

  其基本藥理作用:

  ① 阻止AngⅡ的生成及其作用:ACE抑製劑阻止AngⅡ的生成,從而取消AngⅡ收縮血管、刺激醛固酮釋放增加血容量、升高血壓與促心血管肥大增生作用,有利於高血壓、心力衰竭與心血管的重構的防治。

  ② 保存緩激肽的活性:ACE抑製劑可減少緩激肽的滅活,從而保存緩激肽的作用。現知緩激肽能激活激肽B2受體,進而激活磷酸酯酶C(PLC),產生IP3,釋放細胞內Ca2+,激活NO合酶,產生NO。細胞內Ca2+增加,也激活細胞膜上的磷酸酶A2(PLA2),誘生PGI2。NO與PGI2都有舒張血管,降低血壓,抗血小板聚集與抗心血管細胞肥大增生重構作用。

  ③ 保護血管內皮細胞:可能與抗氧化作用有關

  ④ 抗心肌缺血與心肌保護作用:能減輕心肌缺血再灌注損傷,保護心肌對抗自由基的損傷作用。此心肌保護作用可能與激肽B2受體、PKC等有關。

  ⑤ 對胰島素敏感性的影響:能增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性。可能是由緩激肽介導的。

  其臨床應用:

  ① 治療高血壓:對伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人,ACE抑製劑為首選葯。

  ② 治療充血性心力衰竭與心肌梗死:能降低心衰死亡率,改善充血性心力衰竭預后,延長壽命。能降低心肌梗死併發心衰的病死率,能改善血流動力學和器官灌流。

  ③ 治療糖尿病性腎病和其他腎病:對胰島素依賴性與胰島素非依賴性的糖尿病,無論有無高血壓均能改善或阻止腎功能的惡化。對其他原因引起的腎功能障礙如高血壓、腎小球腎病、間質性腎炎等也有一定療效,能減輕蛋白尿。其腎臟保護作用與降壓作用無關,而是它舒張腎出球小動脈的結果。

  不良反應

  ①首劑低血壓:口服吸收快生物利用度高的ACE抑製劑,首劑低血壓副作用多見。

  ②咳嗽:無痰乾咳是ACE抑製劑較常見的不良反應。是被迫停葯的主要原因。偶爾有支氣管痙攣性呼吸困難,可不伴有咳嗽。吸入色甘酸二鈉可以緩解。咳嗽與支氣管痙攣的原因可能是ACE抑製劑使緩激肽和(或)前列腺素、P物質蓄積的結果。

  ③高血鉀:由於ACE抑製劑能減少AngⅡ生成,依賴AngⅡ排鉀的醛固酮減少,因此血鉀可以升高,在腎功能障礙的患者與同時服用保鉀利尿葯的病人更多見。

  ④低血糖:由於ACE抑製劑特別是卡托普利能增強對胰島素的敏感性,常伴有降低血糖作用。在胰島素依賴性與非胰島素賴性的糖尿病患者均可有此作用。

  ⑤腎功能損傷:在腎動脈阻塞或腎動脈硬化造成的雙側腎血管病患者,ACE抑製劑能加重腎功能損傷,升高血漿肌酐濃度,甚至產生氮質血症。這是因為AngⅡ可通過收縮出球小動脈維持腎灌注壓,ACE抑製劑舒張出球小動脈,降低腎灌注壓,導致腎濾過率與腎功能降低,停葯后常可恢復。偶有不可逆性腎功能減退發展為持續性腎功能衰竭者,應予注意。

  ⑥妊娠與哺乳:ACE抑製劑用於妊娠的第二期與第三期時,可引起胎兒畸形,胎兒發育不良甚至死胎。妊娠、哺乳婦女忌服。

  ⑦血管神經性水腫:可發生於嘴唇、舌頭、口腔、鼻部與面部其他部位。偶可發生於喉頭,可威脅生命。血管神經性水腫發生的機制與緩激肽或其代謝產物有關。

  ⑥ 含SH化學結構的ACE抑製劑的不良反應:含有SH基團的卡托普利有味覺障礙,皮疹與白細胞缺乏等與其他含巰基的藥物,如青黴胺相似的反應。
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