標籤:代謝性疾病

心血管病已成為我國城市和鄉村人群的第一位死亡原因,我國心血管病的特點是腦卒中高發而冠心病發病率較低,但近20餘年冠心病發病率和死亡率逐步上升;在經濟發展較快的大城市如北京,監測結果顯示,從1984年到1999年出血性腦卒中發病率呈明顯下降趨勢,而缺血性腦卒中發病率卻明顯上升,預示以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性心血管病(包括冠心病和缺血性腦卒中)發病率正在升高。我國的隊列研究表明,血清總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。為此,對血脂異常的防治必須及早給予重視。

1疾病分類

血脂異常通常指血漿中膽固醇和(或)TG升高,俗稱血脂異常。實際上血脂異常也泛指包括低高密度脂蛋白膽固醇血症在內的各種血脂異常。分類較為繁雜,歸納起來有三種。
一、繼發性或原發性血脂異常
繼發性血脂異常是指由於全身系統性疾病所引起的血脂異常。可引起血脂升高的系統性疾病主要有糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退症,其他疾病有腎功能衰竭、肝臟疾病、系統性紅斑狼瘡、糖原累積症、骨髓瘤、脂肪萎縮症、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征等。此外,某些藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質激素等也可能引起繼發性血脂升高。在排除了繼發性血脂異常后,即可診斷為原發性血脂異常。已知部分原發性血脂異常是由於先天性基因缺陷所致,例如LDL受體基因缺陷引起家族性高膽固醇血症等;而另一部分原發性血脂異常的病因目前還不清楚。
二、高脂蛋白血症的表型分型法
世界衛生組織(WHO)制定了高脂蛋白血症分型,共分為6型,如Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和V型。這種分型方法對指導臨床上診斷和治療血脂異常有很大的幫助,但也存在不足之處,其最明顯的缺點是過於繁雜。從實用角度出發,血脂異常可進行簡易的臨床分型(表2)。
三、血脂異常的基因分型法
隨著分子生物學的迅速發展,人們對血脂異常的認識己逐步深入到基因水平。己發現有相當一部分血脂異常患者存在單一或多個遺傳基因的缺陷。由於基因缺陷所致的血脂異常多具有家族聚積性,有明顯的遺傳傾向,故臨床上通常稱為家族性高脂血症(表3)。

2發病原因

血脂異常(dyslipidemia)是指血漿中膽固醇(cholesterol, C)或/和甘油三酯(triglyceride,TG)水平升高。由於血漿中的C和TG是疏水分子, 不能直接在血液中被轉運, 必須與血液中的蛋白質和其他類脂如磷脂一起組合成親水性的球狀巨分子複合物━━脂蛋白(lipoprotein)。所以, 血脂異常實際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現, 嚴格說來應稱為高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)。近年來, 已逐漸認識到血漿中高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)降低也是一種血脂代謝紊亂。因而, 有人建議採用脂質異常血症(dyslipidemia), 並認為這一名稱能更為全面準確地反映血脂代謝紊亂狀態。血脂異常是一類較常見的疾病, 除少數是由於全身性疾病所致外(繼發性血脂異常), 絕大多數是因遺傳基因缺陷(或與環境因素相互作用)引起(原發性血脂異常)。

3臨床表現

血脂異常的臨床表現主要包括兩大方面: (1)脂質在真皮內沉積所引起的黃色瘤; (2)脂質在血管內皮沉積所引起的動脈粥樣硬化, 產生冠心病和周圍血管病等。由於血脂異常時黃色瘤的發生率並不十分高, 動脈粥樣硬化的發生和發展則需要相當長的時間, 所以多數血脂異常患者並無任何癥狀和異常體徵發現。而患者的血脂異常則常常是在進行血液生化檢驗(測定血膽固醇和甘油三酯)時被發現的。

4疾病檢查及臨床意義

臨床上檢測血脂的項目較多,血脂的基本檢測項目為TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(high  density  Lipoprotein-cholesterol,HDL-C)和LDL-C。其他血脂項目如apoA I、apoB、Lp(a)等的檢測屬於研究項目,不在臨床基本檢測項目之列。
1.TC:TC是指血液中各脂蛋白所含膽固醇之總和。影響TC水平的主要因素有:(1)年齡與性別:TC水平常隨年齡而上升,但到70歲后不再上升甚或有所下降,中青年期女性低於男性,女性絕經后TC水平較同年齡男性高。(2)飲食習慣:長期高膽固醇、高飽和脂肪酸攝入可造成TC升高。(3)遺傳因素:與脂蛋白代謝相關酶或受體基因發生突變,是引起TC顯著升高的主要原因。
2.TG:臨床上所測定的TG是血漿中各脂蛋白所含TG的總和。TG水平也受遺傳和環境因素的雙重影響。與TC不同,同一個體的TG水平受飲食和不同時間等因素的影響較大,所以同一個體在多次測定時,TG值可能有較大差異。人群中血清TG水平呈明顯的正偏態分佈。
3. HDL-C:基礎研究證實,HDL能將外周組織如血管壁內膽固醇轉運至肝臟進行分解代謝,提示HDL具有抗動脈粥樣硬化作用。由於HDL所含成分較多,臨床上目前尚無方法全面地檢測HDL的量和功能,故通過檢測其所含膽固醇的量,間接了解血漿中HDL的多少。
4.LDL-C:LDL代謝相對較簡單,且膽固醇佔LDL重量的50%左右,故目前認為,LDL-C濃度基本能反映血液LDL總量。LDL-C增高是動脈粥樣硬化發生、發展的主要脂質危險因素。一般情況下,LDL-C與TC相平行,但TC水平也受HDL-C水平的影響,故最好採用LDL-C取代TC作為對冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病的危險性評估。
5.Apo AI:正常人群血清apo AI水平多在1.2~1.6g/L範圍內,女性略高於男性。
6.ApoB:正常人群中血清Apo B多在0.8~1.lg/L範圍內。
7.Lp(a):血清Lp(a)濃度主要與遺傳有關,基本不受性別、年齡、體重、適度體育鍛煉和大多數降膽固醇藥物的影響。正常人群中Lp(a)水平呈明顯偏態分佈,雖然個別人可高達10OOmg/L以上,但80%的正常人在2OOmg/L以下,文獻中的平均數多在120~180mg/L,中位數則低於此值。通常以300mg/L為重要分界,高於此水平者患冠心病的危險性明顯增高。臨床上用於Lp(a)檢測的方法尚未標準化。
8.sLDL:血漿中LDL的顆粒大小不均,每一個體都有大、中、小顆粒LDL。已證明血漿TG水平與LDL顆粒結構有關。當TGL(l5Omg/dl)時,大而輕的LDL較多,血漿電泳時LDL譜呈「A」型;當TG>1.7Ommol/L時,sLDL水平升高,LDL譜呈「B」型,並伴隨血漿apo B水平升高,HDL-C及apo AI水平降低。目前認為sLDL具有很強的致動脈粥樣硬化作用。但是,臨床上尚無簡便可靠的實用方法檢測sLDL。
各血脂項目測定數值法定計量單位為mmol/L,國際上有些國家用mg/dl。TC、HDL-C、LDL-C的換算係數為mg/dl×O.0259=mmol/L:TG的換算係數為mg/dl×O.0113=mmol/L。

5血脂異常診斷與心血管疾病整體評估

中國人群的血脂合適水平
1.TC:中國隊列研究分析結果顯示:TC從3.63mmol/L(140mg/dl)開始,隨TC水平的增加,缺血性心血管病發病危險增高。TC水平與缺血性心血管病發病危險的關係是連續性的,並無明顯的轉折點。診斷高膽固醇血症的切點只能人為制定。當TC增至5.18~6.19mmol/L(200~230mg/dl)時,其缺血性心血管病的發病危險較TC<3.63mmol/L(140mg/dl)者增高50%左右,當TC增至6.22mmol/L(240mg/dl)以上時,其缺血性心血管病的發病危險較TC<3.63mmol/L(l4Omg/dl)者增高2倍以上,且差異具有統計學意義。
綜合以上資料,對中國人群TC分層的合適切點建議下:TC<5.18mmol/L(2OOmg/dl)為合適範圍;TC5.18~6.1gmmol/L(200~239mg/dl)為邊緣升高;TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)為升高。
2.LDL-C:隨著LDL-C水平的增加,缺血性心血管病發病的相對危險及絕對危險上升的趨勢及程度與TC相似。LDL-C的分層切點應與TC的分層切點相對應。根據中國資料,LDL-C<3.37mmol/L(130mg/dl)與TC<5.18mmol/L(2OOmg/dl)的10年發病率(絕對危險)接近,LDL-C≥4.14mmol/L(16Omg/dl)與TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)的人年發病率(絕對危險)接近,說明對缺血性心血管病的影響程度相當。LDL-C分層診斷的切點建議如下:LDL-C<3.37mmol/L(13Omg/dl)為合適範圍;LDL-C3.37~4.12mmol/L(130~159mg/dl)為邊緣升高;LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl)為升高。
3.HDL-C:以HDL-C≥l.55mol/L(60mg/dl)為參照組,對不同HDL-C水平與缺血性心血管病發病危險的關係進行多因素分析。研究結果顯示:隨著HDL-C水平的降低,缺血性心血管病發病危險增加。當HDL-C<l.04mmol/L (40mg/dl)人群與HDL-C≥1.55mmol/L(60mg/dl)人群相比,缺血性心血管病危險增加50%,差異具有統計學意義。因此,對中國HDL-C的診斷切點建議為:HDL-C<l.04mmol/L(4Omg/dl)為減低;HDL-C≥l.55mmol/L(60mg/dl)為升高。
4.TG:中國現有隊列研究表明,隨TG水平上升缺血性心血管病發病危險有所升高,但由於結果差異未達到顯著統計學意義,並考慮到TG與心血管病的關係受多種因素的影響,建議仍沿用1997年《血脂異常防治建議》的標準,即1.7Ommol/L(l5Omg/dl)以下為合適範圍,1.70~2.25mmol/L(l50~199mg/dl)以上為邊緣升高,≥2.26mmol/L (2OOmg/dl)為升高。
血脂異常的治療原則
血脂異常治療最主要目的是為了防治冠心病,所以應根據是否已有冠心病或冠心病等危症以及有無心血管危險因素,結合血脂水平進行全面評價,以決定治療措施及血脂的目標水平。
由於血脂異常與飲食和生活方式有密切關係,所以飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎措施。無論是否進行藥物調脂治療都必須堅持控制飲食和改善生活方式。根據血脂異常的類型及治療需要達到的目的,選擇合適的調脂藥物。需要定期進行調脂療效和藥物不良反應的監測。
在決定採用藥物進行調脂治療時,需要全面了解患者患冠心病及伴隨的危險因素情況。在進行調脂治療時,應將降低LDL-C作為首要目標。臨床上在決定開始藥物調脂治療以及擬定達到的目標值時,需要考慮患者是否同時並存其他冠心病的主要危險因素(即除LDL-C以外的危險因素)。分析這些冠心病的主要危險因素將有助判斷罹患冠心病的危險程度,由此決定降低LDL-C的目標值。不同的危險人群,開始藥物治療的LDL-C水平以及需達到的LDL-C目標值有很大的不同(表6)。主要結合中國人群的循證醫學的證據制定這些數值。
血清TG的理想水平是(1.7Ommol/L(l5Omg/dl), HDL-C≥l.04mmol/L(40mgdl)。對於特殊的血脂異常類型,如輕、中度TG升高[2.26~5.63mmog/L(200~5OOmg/dl)],LDL-C達標仍為主要目標,非HDL-C達標為次要目標,即非HDL-C=TC - HDL-C,其目標值為LDL-C目標值+0.78mmol/L(30mg/dI);而重度高甘油三酯血症[≥5.65mmol/L(5OOmg/dl)],為防止急性胰腺炎的發生,首先應積極降低TG。
血脂異常的藥物治療
臨床上供選用的調脂藥物可分為5類:(1)他汀類。(2)貝特類。(3)煙酸類。(4)樹脂類。(5)膽固醇吸收抑製劑。(6)其他。
(一)他汀類
他汀類(Statins)也稱3羥基3甲基戊二醯輔酶A(3﹣hydroxy﹣3﹣methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)還原酶抑製劑,具有競爭性抑制細胞內膽固醇合成早期過程中限速酶的活性,繼而上調細胞表面LDL受體,加速血漿LDL的分解代謝,此外還可抑制VLDL的合成。因此他汀類藥物能顯著降低TC、LDL-C和apo B,也降低TG水平和輕度升高HDL-C。此外,他汀類還可能具有抗炎、保護血管內皮功能等作用,這些作用可能與冠心病事件減少有關。近二十年來臨床研究顯示他汀類是當前防治高膽固醇血症和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。
1.循證醫學證據:20世紀後期4S、CARE、LlPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等5項大規模臨床試驗相繼發表,為他汀類藥物防治冠心病提供了堅實的證據,這5項大規模臨床試驗被認為在冠心病防治史上具有里程碑式的意義,其共同特點是這些試驗都證實他汀類藥物降低TC, LDL-C和TG水平,升高HDL-C水平,其中特別顯著的是LDL-C水平大幅度降低;冠心病死亡率和致殘率明顯降低,尤其是總死亡率顯著降低而非心血管病死亡率(如癌症、自殺等)並未增加。研究結果一致肯定了用他汀類藥物進行降脂治療在冠心病的一級和二級預防取得益處,並表示該類降脂藥物長期應用的良好安全性。隨後AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL等一系列臨床試驗更廣泛、更深入地探討了他汀類藥物在不同階段不同範圍冠心病的臨床應用。試驗結果使他汀類藥物的用途從穩定性冠心病的二級預防擴展到冠心病急性發病時,以及不同危險的人群。試驗還探討對高危冠心病患者積極進行降脂治療的可能性和價值。本世紀初,使血清LDL-C降至2.5gmmol/L己完全可能並證明即使高危患者也受益確實,因而此水平被定為防治的目標值。新的他汀類藥物問世使LDL-C降到更低水平成為可能。冠狀動脈旁路移植術后試驗(Post-CABG)、AVERT、MIRACL、PROVE-IT,TNT和IDEAL研究結果均顯示積極降脂治療,使LDL-C降至2.0mmol/L左右可獲得更大的臨床益處。因此2004年後認為對極高危人群,將LDL-C降至更低的水平也是一種合理的臨床選擇。
2.降脂療效:國內已上市的他汀類藥物有:洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。己完成臨床試驗的有瑞舒伐他汀(rosuvastatin),正在進行臨床研究的有匹他伐他汀(pitavastatin)。他汀類藥物使LDL-C降低18%~55%,HDL-C升高5%~15%:TG降低7%~30%。5種在中國已上市他汀類藥物降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的不同劑量療效比較見表10。他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性,但不呈直線相關關係。當他汀類藥物的劑量增大1倍時,其降低TC的幅度僅增加5%,降低LDL-C的幅度增加7%。
當前認為,使用他汀類藥物應使LDL-C至少降低30%~40%,要達到這種降低幅度所需各他汀類藥物劑量見表11。
註:*估計LDL-C降低數據來自各葯說明書;#從標準劑量起劑量
每增加1倍,LDL-C水平約降低6%
另外,國產中藥血脂康膠囊含有多種天然他汀成分,其中主要是洛伐他汀。常用劑量為0.6g,2次/d。可使TC降低23%,LDL-C降低28.5%,TG降低36.5%,HDL-C升高19.6%。
3.臨床應用注意事項及安全性評價:大多數人對他汀類藥物的耐受性良好,副作用通常較輕且短暫,包括頭痛、失眠、抑鬱、以及消化不良、腹瀉、腹痛、噁心等消化道癥狀。有0.5~2.0%的病例發生肝臟轉氨酶如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高,且呈劑量依賴性。由他汀類藥物引起並進展成肝功能衰竭的情況罕見。減少他汀類藥物劑量常可使升高的轉氨酶回落;當再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物后,轉氨酶常不一定再次升高。膽汁鬱積和活動性肝病被列為使用他汀類藥物的禁忌證。
他汀類藥物可引起肌病,包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。肌痛表現為肌肉疼痛或無力,不伴肌酸激酶(CK)升高。肌炎有肌肉癥狀,並伴CK升高。橫紋肌溶解是指有肌肉癥狀,伴CK顯著升高超過正常上限的10倍[即lO×ULN (upper limits of normal,ULN,表示酶學指標的正常上限升高倍數)]和肌酐升高,常有褐色尿和肌紅蛋白尿,這是他汀類藥物最危險的不良反應,嚴重者可以引起死亡。在安慰劑對照試驗中,不同他汀類藥物的肌肉不適發生率不同,一般在5%左右。有些患者無肌肉不適而有輕至中度的CK升高,由於CK升高不具特異性,與藥物的關係須仔細分析后判定。接受他汀類藥物治療的患者出現嚴重的肌炎(以肌肉疼痛、觸痛或無力,通常伴CK水平高於1O×ULN為特徵)可導致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死,威脅生命。過去曾上市的西立伐他汀因嚴重肌炎和橫紋肌溶解發生較多而不再被應用。肌炎最常發生於合併多種疾病和(或)使用多種藥物治療的患者。單用標準劑量的他汀類藥物治療,很少發生肌炎,但當大劑量使用或與其他藥物合用時,包括環孢黴素、貝特類、大環內酯類抗生素、某些抗真菌葯和煙酸類,肌炎的發生率增加。多數他汀類藥物由肝臟細胞色素(cytochrome。P4-5O,CYP450)進行代謝(表12),因此,同其他與CYP藥物代謝系統有關的藥物同用時會發生不利的藥物相互作用。聯合使用他汀類和貝特類有可能會增加發生肌病的危險,必須合用時要採取謹慎、合理的方法。他汀類藥物忌用於孕婦。
吉非貝齊通過抑制CYP450酶升高他汀濃度,還可能抑制他汀的葡糖醛酸化,從而導致副作用發生危險增加。他汀類藥物與非諾貝特聯合應用發生相互作用的危險較其與吉非貝齊聯合應用要小。
為了預防他汀類藥物相關性肌病的發生,應十分注意可增加其發生危險的情況:(1)高齡(尤其大於80歲)患者(女性多見)。(2)體型瘦小、虛弱。(3)多系統疾病(如慢性腎功能不全,尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全)。(4)合用多種藥物。(5)圍手術期。(6)合用下列特殊的藥物或飲食,如貝特類(尤其是吉非貝齊)、煙酸(罕見)、環孢黴素、吡咯抗真菌葯、紅霉素、克拉黴素、HIV蛋白酶抑製劑、奈法唑酮(抗抑鬱葯)、維拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(肌病的非獨立易患因素)。(7)劑量過大。
在啟用他汀類藥物時,要檢測肝轉氨酶(ALT、AST)和CK,治療期間定期監測複查。輕度的轉氨酶升高(少於3×ULN)並不看作是治療的禁忌證。無癥狀的輕度CK升高常見。
建議患者在服用他汀類藥物期間出現肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時應及時報告,並進一步檢測CK。如果發生或高度懷疑肌炎,應立即停止他汀類藥物治療。其他情況的處理如下:(1)如果患者報告可能的肌肉癥狀,應檢測CK並與治療前水平進行對比。由於甲狀腺功能低下患者易發生肌病,因此,對於有肌肉癥狀的患者,還應檢測促甲狀腺素水平。(2)若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛,伴或不伴CK升高,應排除常見的原因如運動和體力勞動。對於有上述癥狀而又聯合用藥的患者,建議其適度活動。(3)一旦患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛,CK高於lO×ULN,應停止他汀類藥物治療。(4)當患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛,CK不升高或中度升高(3~1O×ULN),應進行隨訪、每周檢測CK水平直至排除了藥物作用或癥狀惡化至上述嚴重程度(應及時停葯)。如果患者有肌肉不適和(或)無力,且連續檢CK有進行性升高,應慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停葯。然後決定是否或何時再開始他汀類藥物治療。
4.他汀類藥物療效與安全性總評價:他汀類藥物治療在降低高危患者的主要冠狀動脈事件、冠狀動脈手術和卒中的發生率方面所起的作用十分肯定。目前,這些作用尚未得到充分的發揮,許多高危險的患者未接受這些藥物的治療。因此,應該積極在臨床上推廣使用他汀類藥物。他汀類藥物隨劑量增大,降脂作用增大,但另一方面不良反應也會增多。因此,不宜為片面追求提高療效而過度增大劑量。為了安全應用他汀類,上述的參考意見可能有幫助。中國已有個別因他汀類藥物不良反應而造成死亡的事件。這說明在積極推廣應用他汀類藥物的同時,需要按規定進行嚴格監測,謹慎使用以達到安全。作為東方人,可能治療用合適劑量甚至葯代學與西方人會有所不同,今後要繼續探索不同他汀類藥物在中國人群中最合適的治療劑量,包括療效和安全性。
5.他汀類藥物臨床應用的具體建議:根據患者的心血管疾病和等危症、心血管危險因素、血脂水平決定是否需要用降脂治療,如需用藥,先判定治療的目標值。根據患者血中LDL-C或TC的水平與目標值間的差距,考慮是否單用一種他汀類藥物的標準劑量可以達到治療要求,如可能,按不同他汀類藥物的特點(作用強度、安全性和藥物相互作用)及患者的具體條件選擇合適的他汀類藥物。如血LDL-C或TC水平甚高,估計單用一種他汀類藥物的標準劑量不足以達到治療要求,可以選擇他汀類藥物與其他降脂葯合併治療。如用他汀類藥物后發生明顯的不良反應,例如肌痛,CK或ALT、AST超越安全限度,則停用他汀類藥物,改用其他降脂葯。
(二)貝特類
亦稱苯氧芳酸類藥物,此類藥物通過激活過氧化物酶增生體活化受體α(PPARα),刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoA I和apo AⅡ基因的表達,以及抑制apo CⅢ基因的表達,增強LPL的脂解活性,有利於去除血液循環中富含TG的脂蛋白,降低血漿TG和提高HDL-C水平,促進膽固醇的逆向轉運,並使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏鬆顆粒轉變。
臨床上可供選擇的貝特類藥物有:非諾貝特(片劑0.1g,3次/d;微粒化膠囊0.2g,l次/d);苯扎貝特0.2g, 3次/d;吉非貝齊0.6g,2次/d。貝特類藥物平均可使TC降低6%~15%,LDL-C降低5~20%,TG降低20%~50%,HDL-C升高10%~20%。其適應證為高甘油三酯血症或以TG升高為主的混合型血脂異常和低高密度脂蛋白血症。
臨床試驗包括赫爾辛基心臟研究(HHS)、美國退伍軍人管理局HDL-C干預試驗(VA-HIT)、苯扎貝特心肌梗死預防研究(BIP)、DAIS和非諾貝特在糖尿病患者干預預防事件試驗(FIELD)等證實,貝特類藥物可能延緩冠狀動脈粥樣硬化的進展,減少主要冠狀動脈事件。HHS證實,吉非貝齊降低TG43%,也降低冠心病事件發生率。VA-HIT以低HDL-C水平為主要的血脂異常的冠心病患者為研究對象,其目的是觀察應用藥物升高HDL-C和降低TG能是否減少冠心病事件的發生率。結果表明,吉非貝齊治療5年後TG降低31%,HDL-C升高6%,LDL-C無明顯變化;非致死性心肌梗死或冠心病死亡(一級終點)發生的相對危險率下降22%;同時發生卒中的危險性下降;但死亡的危險性下降未達到統計學意義;無自殺、癌症死亡的危險性增加。BIP對有心肌梗死或心絞痛史者,苯扎貝特治療6.2年,與安慰劑組比較,致死性和非致死性心肌梗死/猝死(一級終點)相對危險性降低9%(P>O.05);亞組分析表明,基線TG>2.26mmol/L(2OOmg/dl)者,苯扎貝特治療組一級終點的相對危險性降低40%(P<O.05)。在FIELD中,低危糖尿病患者用非諾貝特治療5年,與安慰劑組比較,非致死心肌梗死和總心血管事件顯著減少,但死亡率減低未達到統計學意義。
此類藥物的常見不良反應為消化不良、膽石症等,也可引起肝臟血清酶升高和肌病。絕對禁忌證為嚴重腎病和嚴重肝病。吉非羅齊雖有明顯的調脂療效,但安全性不如其他貝特類藥物。由於貝特類單用或與他汀類合用時也可發生肌病,應用貝特類葯時也須監測肝酶與肌酶,以策安全。
(三)煙酸類
煙酸屬B族維生素,當用量超過作為維生素作用的劑量時,可有明顯的降脂作用。煙酸的降脂作用機制尚不十分明確,可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌有關。已知煙酸增加apo AI和apo AⅡ的合成。
煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型。速釋劑不良反應明顯,一般難以耐受,現多已不用。緩釋型煙酸片不良反應明顯減輕,較易耐受。輕中度糖尿病患者堅持服用,也未見明顯不利作用。煙酸緩釋片常用量為1~2g,1次/d。一般臨床上建議,開始用量為0.375~0.5g,睡前服用;4周后增量至lg/d,逐漸增至最大劑量2g/d。煙酸可使TC降低5%~20%,LDL-C降低5%~25%,TG降低20%~50%,HDL-C升高15%~35%。適用於高甘油三酯血症,低高密度脂蛋白血症或以TG升高為主的混合型血脂異常。
臨床試驗包括冠心病藥物治療方案(CDP)、降低膽固醇和動脈硬化研究(CLAS-I)、家族性粥樣硬化治療研究(FATS)、高密度脂蛋白粥樣硬化治療研究(HATS)、降膽固醇治療時觀察動脈生物學(ARBITER2)等證實,煙酸能降低主要冠狀動脈事件,並可能減少總死亡率。CDP的入選患者經過6年治療,單用煙酸治療與安慰劑組相比,可降低非致死性心肌梗死的危險達27%;隨訪15年,煙酸組與安慰劑組相比,總死亡率降低11%。冠狀動脈血管造影顯示,煙酸能延緩冠狀動脈粥樣斑塊的進展。在CLAS-I中,兩年的煙酸/考來替泊聯合治療明顯減緩其進程,並促使冠狀動脈斑塊消退,治療組斑塊消退16.2%,而對照組為2.4%。繼續治療兩年(CLAS-Ⅱ)試驗也證實這些益處,治療組只有14%,而對照組有40%發生新的冠狀動脈斑塊;己存在冠狀動脈斑塊的患者治療組斑塊消退者有18%,而對照組只有6%。在FATS中,對照組中46%受試者冠狀動脈病變有進展,11%有斑塊消退,而煙酸/考來替泊聯合治療組25%有進展,39%有斑塊消退。在HATS中,治療3年後,安慰劑組平均冠狀動脈狹窄進展3.9%,而煙酸加辛伐他汀治療組消退0.4%,臨床事件相對減少60%。一項使用高解析度核磁共振的研究顯示,與對照組相比,煙酸治療組的頸動脈斑塊脂質核心區域變小,脂質成分減少。在ARBITER2研究中,對伴有低HDL-C水平的冠心病患者,在已常規使用他汀類藥物的基礎上,加用緩釋煙酸治療,檢測頸動脈內中膜厚度(CIMT)變化來評估粥樣硬化進程。加用中量煙酸(1g/d)治療12個月後,HDL-C水平提高了21%(39~47mg/dl),對照者的平均CIMT增長明顯(0.044mm±O.1O0mm),而聯合治療組CIMT無改變(0.0l4mm±O.104mm)。結果表明,聯合煙酸治療減緩了CIMT即動脈粥樣硬化發展進程。
煙酸的常見不良反應有顏面潮紅、高血糖、高尿酸(或痛風)、上消化道不適等。這類藥物的絕對禁忌證為慢性肝病和嚴重痛風;相對禁忌證為潰瘍病、肝毒性和高尿酸血症。緩釋型製劑的不良反應輕,易耐受。
(四)膽酸螯合劑
主要為鹼性陰離子交換樹脂,在腸道內能與膽酸呈不可逆結合,因而阻礙膽酸的腸肝循環,促進膽酸隨大便排出體外,阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收。通過反饋機制刺激肝細胞膜表面的LDL受體,加速LDL血液中LDL清除,結果使血清LDL-C水平降低。
常用的膽酸螯合劑有考來烯胺(每日4~16g,分3次服用),考來替泊(每日5~20g,分3次服用)。膽酸螯合劑可使TC降低15%~20%,LDL-C降低15%~30%;HDL-C升高3%~5%;對TG無降低作用甚或稍有升高。臨床試驗證實這類藥物能降低主要冠狀動脈事件和冠心病死亡。
膽酸螯合劑常見不良反應有胃腸不適、便秘,影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對禁忌證為異常β脂蛋白血症和TG>4.52mmog/L(400mg/dl);相對禁忌證為TG>2.26mmog/L(2OOmg/dl)。
(五)膽固醇吸收抑製劑
膽固醇吸收抑製劑依折麥布(ezetimibe)口服后被迅速吸收,且廣泛的結合成依折麥布-葡萄糖苷酸,作用於小腸細胞的刷狀緣,有效地抑制膽固醇和植物固醇的吸收。由於減少膽固醇向肝臟的釋放,促進肝臟LDL受體的合成,又加速LDL的代謝。
常用劑量為lOmg/d,使LDL-C約降低18%,與他汀類合用對LDL-C、HDL-C和TG的作用進一步增強,未見有臨床意義的藥物間葯代動力學的相互作用,安全性和耐受性良好。最常見的不良反應為頭痛和噁心,CK和ALT、AST和CK升高超過3×ULN以上的情況僅見於極少數患者。考來烯胺可使此葯的曲線下面積增大55%,故二者不宜同時服用,必須合用時須在服考來烯胺前2h或后4h服此葯。環孢素可增高此葯的血葯濃度。
(六)其他調脂葯
1.普羅布考:此葯通過摻入到脂蛋白顆粒中影響脂蛋白代謝,而產生調脂作用。可使血漿TC降低20%~25%,LDL-C降低5%~15%,而HDL-C也明顯降低(可達25%)。主要適應於高膽固醇血症尤其是純合子型家族性高膽固醇血症。該葯雖使HDL-C降低,但可使黃色瘤減輕或消退,動脈粥樣硬化病變減輕,其確切作用機制未明。有些研究認為普羅布考雖然降低了HDL-C水平,但它改變了HDL的結構和代謝功能,提高了HDL把膽固醇運載到肝臟進行代謝的能力,因此更有利於HDL發揮抗動脈粥樣硬化的作用。普羅布考尚有抗氧化作用。常見的副作用包括噁心、腹瀉、消化不良等;亦可引起嗜酸細胞增多,血漿尿酸濃度增高;最嚴重的不良反應是引起QT間期延長,但極為少見,因此有室性心律失常或QT間期延長者禁用。常用劑量為0.5g,2次/d。
2.n-3脂肪酸:n-3(ω-3)長鏈多不飽和脂肪酸:主要為二十碳戊烯酸(EPA,C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA,C22:6n-3),二者為海魚油的主要成分,製劑為其乙酯,高純度的製劑用於臨床。n-3脂肪酸製劑降低TG和輕度升高HDL-C,對TC和LDL-C無影響。當用量為2~4g/d時,可使TG下降25%~30%。主要用於高甘油三酯血症;可以與貝特類合用治療嚴重高甘油三酯血症,也可與他汀類藥物合用治療混合型血脂異常。n-3脂肪酸還有降低血壓、抑制抗血小板聚集和炎症的作用,改善血管反應性。GISSI預防研究(GISSr-prebenzione trial)對心肌梗死後患者用n-3脂肪酸(800mg/d)治療3.5年,與安慰劑組比較,全因死亡危險降低70%,冠心病死亡危險降低30%,猝死危險減少45%。該類製劑的不良反應不常見,約有2%~3%服藥后出現消化道癥狀如噁心、消化不良、腹脹、便秘;少數病例出現轉氨酶或CK輕度升高,偶見出血傾向。有研究表明,每日劑量高至3g時,臨床上無明顯不良反應。與他汀類藥物或其他降脂葯合用時,無不良的藥物相互作用。n-3脂肪酸製劑(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量應大於85%,否則達不到臨床調脂效果。n-3脂肪酸製劑的常用劑量為0.5~lg,3次/d。近來還發現n-3脂肪酸預防心律失常和猝死的作用。
(七)調脂藥物的聯合應用
為了提高血脂達標率,同時降低不良反應的發生率,不同類別調脂葯的聯合應用是一條合理的途徑。由於他汀類藥物作用肯定、不良反應少、可降低總死亡率以及有降脂作用外的多效性作用,聯合降脂方案多由他汀類藥物與另一種降脂葯組成。
1.他汀類與依折麥布聯合應用:已有較多的臨床試驗觀察了依折麥布與他汀類藥物聯合應用的降脂效果和安全性。lOmg/d依折麥布與lOmg/d阿托伐他汀或辛伐他汀聯合應用,降低LDL-C的作用與80mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相當,使降脂達標率由單用他汀的19%提高到合用的72%。依折麥布與其他他汀類藥物合用也有同樣效果。合用並不增加他汀類藥物的不良反應。因此,依折麥布與低劑量他汀聯合治療使降脂療效大大提高,達到高劑量他汀類藥物的效果,但無大劑量他汀類藥物發生不良反應的風險。因此,在大劑量使用他汀類藥物仍不能達標時,加用依折麥布也不失為當前的最佳選擇。依折麥布不良反應小,聯合使用他汀類藥物和依折麥布治療的患者耐受性好。聯合治療不增加肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解的發生。
2.他汀類與貝特類藥物聯合應用:此種聯合治療適用於混合型血脂異常患者,目的為使TC、LDL-C和TG的水平明顯降低,HDL-C的水平明顯升高。此種聯合用藥適用於有致動脈粥樣硬化血脂異常的治療,尤其在糖尿病和代謝綜合征時伴有的血脂異常。聯合治療可明顯改善血脂譜。由於他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能,並有發生肌炎和肌病的危險,合用時發生不良反應的機會增多,他汀類和貝特類藥物聯合用藥的安全性應高度重視。因此,開始合用時宜都用小劑量,採取早晨服用貝特類藥物,晚上服用他汀類藥物,避免血葯濃度的顯著升高。密切監測ALT、AST和CK,如無不良反應,可逐步增加劑量。治療期間繼續注意肌肉癥狀,監測ALT、AST和CK。對於老年、女性、肝腎疾病、甲狀腺機能減退的患者,慎用他汀類和貝特類聯合治療,並盡量避免與大環內酯類抗生素、抗真菌藥物、環孢素、HIV蛋白酶抑製劑、地爾硫卓、胺碘酮等藥物合用。貝特類葯中,吉非貝齊與他汀類合用發生肌病的危險性相對較多,但其他貝特類如非諾貝特與他汀類合用時,發生肌病的危險性較少。
3.他汀類與煙酸類藥物聯合應用:在常規他汀類藥物治療的基礎上,加用小劑量煙酸是一種合理的聯合治療方法,其結果表明聯合治療可顯著升高HDT-C,而不發生嚴重的不良反應。高密度脂蛋白動脈粥樣硬化治療研究(HATS)發現煙酸與他汀類聯合治療可進一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建術的比例。緩釋型煙酸與洛伐他汀復方製劑的臨床觀察證實其療效確切、安全,更利於血脂全面達標。
聯合使用他汀類和煙酸緩釋劑的患者中,仍有6%因潮紅難以耐受而停葯。目前的研究並未發現他汀類藥物和煙酸緩釋劑聯用增加肌病和肝臟毒性的發生。但由於煙酸增加他汀類藥物的生物利用度,可能有增加肌病的危險,同樣需要監測ALT、AST和CK,指導患者注意肌病癥狀,一且發現徵兆,及時就診。聯合治療較單用他汀類治療有升高血糖的危險,但緩釋製劑使這一問題大為減輕,糖尿病也並非是這種合用的禁忌證。在聯合使用他汀類和煙酸時,應加強糖監測。
4.他汀類與膽酸螯合劑聯合應用:兩葯合用有協同降低血清LDL-C水平的作用。他汀類與膽酸螯合劑聯用可增加各自的降脂作用,並且研究還表明,兩者聯用可延緩動脈粥樣硬化的發生和發展進程,可減少冠心病事件的發生。他汀類與膽酸螯合劑合用並不增加其各自的不良反應,且可因減少用藥劑量而降低發生不良反應的風險。由於膽酸螯合劑具體服用的一些不便,此種聯合方案僅用於其他治療無效或不能耐受者。
5.他汀類與n-3脂肪酸聯合應用:他汀類藥物與魚油製劑n-3脂肪酸合用可用於治療混合型血脂異常。臨床觀察辛伐他汀(2Omg/d)聯合應用n-3脂肪酸可進一步降低TG、TC和apoE。他汀類藥物同n-3脂肪酸製劑合用是臨床治療混合型血脂異常有效而安全的選擇。他汀類藥物與魚油製劑聯合應用並不會增加各自的不良反應。由於服用較大劑量的n-3多不飽和脂肪酸有增加出血的危險,並且對糖尿病和肥胖患者因增加熱卡的攝入而不利於長期應用。
治療過程的監測
飲食與非調脂藥物治療3~6個月後,應複查血脂水平,如能達到要求即繼續治療,但仍須每6個月至1年複查1次,如持續達到要求,每年複查1次。藥物治療開始后4~8周複查血脂及AST、ALT和CK,如能達到目標值,逐步改為每6-12個月複查1次,如開始治療3-6個月複查血脂仍未達到目標值,則調整劑量或藥物種類,或聯合藥物治療,再經4-8周后複查。達到目標值后延長為每6-12個月複查1次,TLC和降脂藥物治療必須長期堅持,才能獲得臨床益處。對心血管病的高危患者,應採取更積極的降脂治療策略。
降脂藥物治療需要個體化,治療期間必須監測安全性。依據患者的心血管病狀況和血脂水平選擇藥物和起始劑量。在藥物治療時,必須監測不良反應,主要是定期檢測肝功能和血CK。如AST或ALT超過3×ULN,應暫停給葯。停葯后仍需每周複查肝功能,直至恢復正常。在用藥過程申應詢問患者有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力和發熱等癥狀,血CK升高超過5×ULN應停葯。用藥期間如有其他可能引起肌溶解的急性或嚴重情況,如敗血症、創傷、大手術、低血壓和抽搐等,應暫停給葯。

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