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視網膜母細胞瘤

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視網膜母細胞瘤(Retinoblastoma, Rb)是嬰幼兒時期眼內惡性程度最高的腫瘤,俗稱「眼癌」。如果未能及時確診併合理治療,往往產生嚴重的後果,輕者摘除眼球,重者失去生命。視網膜母細胞瘤(Rb)屬於神經外胚層腫瘤,是Rb基因變異造成抑癌基因功能喪失而產生的惡性腫瘤。近幾年臨床所遇病例有增多趨勢,也有人認為與環境污染增加有關。

1疾病簡介

視網膜母細胞瘤(Retinoblastoma, Rb)是嬰幼兒時期眼內惡性程度最高的腫瘤,俗稱「眼癌」。如果未能及時確診併合理治療,往往產生嚴重的後果,輕者摘除眼球,重者失去生命。發病率為1:15000~20000個活產嬰兒,依據中國的人口數量和新生兒出生率,中國每年新發病人數超過1100例,僅次於印度(每年超過1500例)。84%發生在3歲以內,95%發生在5歲以內的兒童,無種族和性別差異。其中三分之一為雙眼發病,發病年齡早,平均為15個月;三分之二為單眼發病,發病年齡稍晚,平均為27個月。還有很少的病人在顱內(多為松果體和蝶鞍部)發現原發的腫瘤,稱為三側性視網膜母細胞瘤。90%以上為散發病例,也就是沒有家族史。西方發達國家5年生存率為90~95%,而且其中一些病人保住了眼球和有用視力;中國目前的5年生存率80~85%,眼球保存率就更低了。大約1~2%的病人在疾病發展過程中發生了眼球萎縮,腫瘤也隨之壞死,臨床稱為「自愈」。
視網膜母細胞瘤(Rb)屬於神經外胚層腫瘤,是Rb基因變異造成抑癌基因功能喪失而產生的惡性腫瘤;目前已經確定Rb基因位於13號染色體長臂1區4帶(13q14),並與酯酶D(ESD)基因位點緊密相連。包括27個外顯子和1個啟動子。5%的患者可以發現13q的結構異常。外顯率大約90%。當然,其它部位的基因變異在Rb的發生過程中也起一定作用,例如P53。Rb基因也稱「抑癌基因」, 是個200kb的DNA,通過mRNA的轉錄翻譯成RB蛋白(Retinoblastoma protein, pRB);pRB控制細胞從G1到S期的轉變;如果缺乏pRB,細胞將會不停地生長而不發生分裂成熟,導致腫瘤;這就是RB基因被稱為「抑癌基因」的原因。某些研究認為Rb的發生於HPV病毒(Human Papilloma Virus,人類乳頭狀病毒)有關。近幾年臨床所遇病例有增多趨勢,也有人認為與環境污染增加有關。
Knudson於1971年首先提出「二次突變」論,認為一個正常細胞要經過二次突變才能演變成癌細胞。如果第一次突變發生於親代生殖細胞,則由此發育形成的個體中,所有細胞(包括生殖細胞)均由此突變,因而是遺傳的;如果第一次突變發生於體細胞(如視網膜細胞)則不遺傳。無論遺傳或非遺傳型,第二次突變均發生於體細胞。遺傳型視網膜母細胞瘤患者所有體細胞均帶有一次突變,其視網膜任何一個細胞只要再發生一次突變即可產生視網膜母細胞瘤,因而有早發,多發的特點,若其它組織細胞再發生一次突變即可產生第二腫瘤。而非遺傳型患者,兩次突變均發生於一個視網膜細胞的幾率較小,所以發病遲,且常為單發,亦不易發生第二腫瘤。

2臨床表現

視網膜母細胞瘤的臨床表現依據腫瘤的大小和位置有所不同,例如早期的腫瘤很小,如果又位於視網膜的周邊部,對視力沒有影響,普通的眼底檢查和眼科超聲檢查(包括B超,彩色超聲CDI)、CT以及MRI(磁共振)檢查,都不能準確及時發現腫瘤,臨床上沒有任何癥狀,最容易漏診,所以出現臨床癥狀的都是中晚期病例。
臨床表現主要有:白瞳、斜視、視力下降和眼球充血等;其它相對少見的臨床表現還有眼球突出、假性前房積膿、無菌性眶蜂窩織炎、流淚等。
白瞳是最常見的臨床癥狀,俗稱「貓眼」,也就是瞳孔反射白光,在暗處或者晚間更明顯,與晚間貓的瞳孔相似;也有的病人在某個角度可以看到明顯的白色反光。73%的病人首發癥狀是白瞳,而且一旦出現白瞳,則意味著腫瘤已經進入中晚期;此時的腫瘤較大,往往伴有視網膜脫離等。
斜視是第二常見的臨床癥狀,占所有病人的12%。斜視產生的原因是腫瘤侵犯破壞了黃斑等重要的的組織結構,導致視力下降而產生斜視。在漏診和誤診病例中,斜視所佔比例最高。許多嬰幼兒早期出現斜視癥狀,不易引起家長的重視;有的即使到醫院就診,因為年齡太小,不到斜視治療的歲數,有些醫生就未做相應的眼底檢查,簡單地告訴病人回家,過段時間再來。家長和臨床醫生的重視可以有效減少漏診。
視力下降也是常見的臨床表現之一,約佔所有病例的5%。只有年齡較大的患兒能主動說出一眼或兩眼看不清東西,引起家長的重視而到醫院就診;還有部分患兒在常規體檢時發現視力下降。所以如果家長發現兒童視力不好,一定要及時到醫院檢查造成視力下降的原因,臨床醫生要全面詳細地檢查眼底除外腫瘤的可能。
眼部充血為首發癥狀的患者佔總數的5%,包括一些腫瘤造成的繼發青光眼患者。輕者僅表現為結膜充血(白眼球發紅),有的被誤診為結膜炎,用了消炎的眼藥后也許會有好轉,容易耽誤治療;重者可有水腫,凸起等,往往預示著腫瘤即將突破眼球而轉移。此時最好的治療方法是及時眼球摘除。
其它癥狀,包括眼球突出、前房積膿、眶蜂窩織炎等,約佔總數的5%。雖然這些臨床表現較少見,如果臨床遇到,應該考慮視網膜母細胞瘤的可能。

視網膜母細胞瘤眼底圖

視網膜母細胞瘤眼底圖
圖集說明
圖1 視網膜母細胞瘤A期:所用的腫瘤都小於或等於3毫米,局限在視網膜,距離黃斑3毫米以上,並且遠離視神經乳頭1.5毫米以上。沒有玻璃體或者視網膜下的種植。
圖2 視網膜母細胞瘤B期:A組以外的視網膜腫瘤,大小及位置不限;沒有玻璃體或者視網膜下的種植;網脫範圍在腫瘤基底部3毫米以內。
圖3 視網膜母細胞瘤C期:在B期基礎上,還有玻璃體或者視網膜下的細小種植,距離瘤體3毫米以內;網膜下液局限於一個象限內。
圖4 視網膜母細胞瘤D期:巨大的內生型或外生型腫瘤,有細小的或者油脂狀的玻璃體種植或無血管團塊,種植範圍超過C組;網脫範圍超過一個象限。
圖5 眼球內巨大白色腫物,伴有大量細小的玻璃體種植。
圖6 眼球內巨大白色腫物,伴有視網膜脫離和視網膜下的種植。
圖7 眼球內視網膜下巨大腫物,伴有視網膜全脫離呈閉合漏斗,網膜血管擴張迂曲。
圖8 腫瘤呈彌散狀。
圖9 視網膜母細胞瘤E期:腫瘤造成眼球解剖或功能上的損害,並有以下的特點之一:新生血管性青光眼;大量的球內出血;無菌性眼眶蜂窩織炎;腫瘤達到玻璃體前;腫瘤觸及晶體;彌散浸潤型RB;眼球癆。

3診斷鑒別

診斷依據主要有臨床表現,臨床檢查和輔助檢查。臨床上如果患者有以上描述的這些癥狀,尤其是「白瞳」,也有家長主訴為貓眼,眼睛發白光、黃光或者眼球發亮等,一定要首先考慮是不是腫瘤。還有就是臨床表現為斜視的病人,無論患兒年齡大小,一定要詳細檢查,除外腫瘤的可能。
絕大部分患者通過散瞳后的眼底檢查可以確診,尤其是在屈光間質(包括角膜,前房,晶狀體,玻璃體)清亮的情況下,眼底檢查可以直接看到腫瘤而確診。如果患兒較小,難配合,可以採用口服水合氯醛等方法在門診檢查,也可以在全麻下檢查(Examination Under Anesthesia, EUA),利用眼底照相機(例如RetCam)檢查眼底,優點是可以同時記錄眼底情況,在鞏膜壓迫器協助下可以檢查全部視網膜(包括周邊部分)。
在屈光間質渾濁、直接的眼底檢查看不清時,或者為了其它目的(例如要測量腫瘤大小,查看腫瘤內有無鈣化和血流情況,視神經是否受到侵犯,眼球壁是否完整等),可以採用以下輔助設備進行檢查和確診。例如,眼科超聲檢查:包括B超和彩色多普勒超聲(CDI);對於屈光間質渾濁的患者,因為無法直接看到眼底情況,超聲檢查是最佳選擇。超聲不僅能發現視網膜脫離,玻璃體渾濁,還可以發現腫瘤內部的鈣化,測量腫瘤的大小,查看腫瘤與視神經的關係,還可以觀察測量腫瘤內部的血流情況。對於某些特殊類型的腫瘤,例如腫瘤內部有較大或者多個囊中的,超聲可以更清楚地檢測到。彩色超聲多普勒(CDI)檢查還可以發現腫瘤的血流情況,與眼內血管的關係等。
為了更宏觀地看到眼球完整圖像,也可以進行影像學檢查。主要是電子計算機X線體層掃描(CT)和磁共振(MRI);CT主要是檢查瘤體是否有鈣化,視網膜母細胞瘤80%以上都會有瘤體內的鈣化,在CT上呈現高密度影;CT還可以發現並確定腫瘤的位置,大小,形狀等,另外還能確定腫瘤是否突破眼球,視神經是否增粗,頭顱檢查可以發現有無顱內轉移,以及第三側腫瘤。當然,在軟組織檢查方面,MRI比CT的更準確,在造影劑的幫助下,可以分辨腫瘤侵犯視神經和眶內,顱內的範圍,幫助我們更好地制定治療方案。
對於有些疑難病例,無法確診或者排除是腫瘤的患者,在極其必要的情況下也可以進行活組織檢查:包括房水和玻璃體細胞學檢查,房水生化檢查;因為可能會引起腫瘤細胞沿著穿刺道的擴散轉移,因此盡量避免。當然,對於疑難病例,在確保安全的情況下,也可以慎重採用。
在這些檢查確診之後,需要對眼球內的腫瘤進行分期,然後依據分期制定治療方案。目前臨床上多採用IIRC(或IRC)分期(International Intraocular Retinoblastoma Classification),它是美國洛杉磯兒童醫院Linn Murphree教授與許多世界著名Rb專家於2005年共同提出的新的視網膜母細胞瘤眼內分期。IRC分期是依據腫瘤生長特點和發展演變,由輕到重分成五期,分別以英文大寫字母A、B、C、D和E代表。
A期的風險很低,主要特點是腫瘤較小並且遠離重要的組織結構,具體表現是:腫瘤不大於3毫米,局限在視網膜內,距離黃斑3毫米、視乳頭1.5毫米以上;沒有玻璃體和視網膜下的種植(也就是脫落的活的腫瘤細胞,也叫種子)。
B期的腫瘤具有低度風險,主要特點是腫瘤不是瀰漫的,沒有玻璃體和視網膜下的種植。具體表現為:A期以外的位於視網膜內的腫瘤,不限制腫瘤的大小和位置;沒有玻璃體和視網膜下的種植;視網膜脫離的範圍局限在腫瘤基地部3毫米以內。
C期的腫瘤具有中度風險,主要特點是腫瘤的種植很細小,並且局限於腫瘤附近。具體表現是:玻璃體和視網膜下的種植很細小並局限於腫瘤周圍3毫米以內,局部的放射性敷貼是可以治癒的;無論腫瘤的大小和位置,腫瘤都是分散的;視網膜下的液體局限於一個象限以內。
D期的腫瘤具有高度風險,主要特點是腫瘤的種植很彌散,或者是巨大的內生型或外生型的腫瘤。具體表現是:玻璃體或者視網膜下的種植範圍超過C期;巨大的或者彌散的腫瘤,可以有細小的或者油脂狀的玻璃體種植或無血管的團塊;視網膜下的種植成斑塊狀;視網膜脫離超過一個象限。
E期的腫瘤具有極高度風險,主要特點是腫瘤已經造成眼球解剖上或者功能上的損害。具體表現為:新生血管性青光眼;大量的眼球內出血;無菌性的眼眶蜂窩織炎;腫瘤達到玻璃體前;腫瘤觸及晶狀體;腫瘤呈瀰漫浸潤型;眼球癆。
如果腫瘤突破了眼球,臨床上稱之為眼外期,可以有全身轉移,具體要參照TNM分期。
另外對於摘除后的眼球,應該送病理檢查;主要查看腫瘤是否穿過篩板,是否侵犯大範圍(3毫米以上)的脈絡膜,是否侵犯鞏膜突破眼球。根據這些高危因素再決定是否需要輔助化療。

4疾病治療

治療方案的選擇
依據眼底分期,可以採用以下具體方法治療:
A期:腫瘤較小,可以採用激光光凝或者二氧化碳冷凍的方法直接殺死腫瘤,可以反覆多次使用,一般間隔4~6周。
B期:腫瘤略大,可以先採用化療(一般2~3次),待腫瘤縮小后再用激光或冷凍繼續治療。
C期:腫瘤較大且有細小的種植,可以先採用化療減容(一般3~6次)后,用激光或冷凍治療殘存腫瘤;對於殘存的玻璃體種植,可以用眼球內注射化療藥物的方法(一般需要4~6次)直接殺死腫瘤細胞。
D期:對於沒有視力且視網膜結構大部分被破壞的眼球,眼球摘除是第一選擇,尤其是單眼患者;對於有潛在視力,視乳頭沒有被腫瘤侵犯,大部分視網膜完好的眼球,可以先化療減容(包括全身化療和眼動脈介入治療),待腫瘤大部分鈣化后,採用激光或冷凍、眼球內注射等方法治療殘存腫瘤。
E期:因為具有極高度風險,容易轉移,所以眼球摘除是最佳的選擇;只有針對只剩單眼(另外一眼已經摘除)的患者可以考慮使用保守治療的方法。
眼眶的外放射治療因為副作用多而受到嚴格的使用限制,放療不僅造成眼眶發育畸形,而且也是將來發生第二腫瘤的重要誘因。但是出現以下情況可以考慮外放療:腫瘤突破眼球,眼眶內腫瘤複發,眼球摘除后發現視神經斷端有腫瘤細胞侵犯。
對於腫瘤已經侵犯到顱內或者全身轉移的患者,目前國際上多採用姑息對症治療,也就是對出現的癥狀,例如疼痛,嘔吐,發燒等,進行治療;因為目前的臨床資料證明,現有的治療方法無法挽救這些患兒的生命,只會增加臨終前的痛苦。
眼摘之後的隨診
在眼球摘除后,因為健眼也有可能發生腫瘤,所以對健眼的隨診非常重要。隨診的方法應該能檢查到所有的視網膜,也能發現極小的腫瘤(例如小於0.5毫米);所以一般採用全麻下的眼底檢查(EUA),配合廣角的眼底照相機和鞏膜壓迫器,就能發現早起極小的病變,從而採用激光或冷凍等方法,早期治癒腫瘤。
隨診的時間安排要考慮以下因素:有無家族史,患兒的發病年齡,接受過何種治療,眼摘后的病理有無高危因素等。例如,18個月以內發病,並且有家族史的患兒,眼摘術后第一年應該每3~4個月複查一次,第二年和第三年每6~8個月複查一次,第四年與第五年每12個月複查一次。
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