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貝依是白色粉末及無色的澄明液體,主要成分為醋酸亮丙瑞林。適用於子宮內膜異位症;伴有月經過多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤,可使肌瘤縮小和/或癥狀改善;閉經前乳腺癌,且雌激素受體陽性患者;前列腺癌;中樞性性早熟症。

1 貝依 -藥品名稱

  通用名稱:注射用醋酸亮丙瑞林微球

  漢語拼音:Zhusheyong Cusuan Liangbingruilin Weiqiu

  英文名:Leuprorelin Acetate Microspheres for Injection

2 貝依 -成份

  主要組成成份:本品主要組成成份為醋酸亮丙瑞林和輔料乙交酯丙交酯共聚物(25:75)、明膠、D-甘露醇。醋酸亮丙瑞林的化學名稱:5-氧代―脯氨醯―組氨醯―色氨醯―絲氨醯―酪氨醯―D-亮氨醯―亮氨醯―L-精氨醯―N-乙基―脯氨醯胺單醋酸鹽。助懸劑主要組成成份為D-甘露醇、聚山梨酯80。

  化學結構式:

  分子式:C59H84N16O12・C2H4O2

  分子量:1269.5

  性狀

  本品為白色或類白色顆粒或粉末。

  適應症

  (1)子宮內膜異位症。

  (2)子宮肌瘤。對伴有月經過多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤,可使肌瘤縮小和/或癥狀改善。

  (3)雌激素受體陽性的絕經前乳腺癌。

  (4)前列腺癌。

  (5)中樞性性早熟。

3 貝依 -規格

  3.75mg(附助懸劑2ml)

  用法用量

  1、子宮內膜異位症:通常情況下,成人每四周一次,每次3.75mg,皮下注射。初次給葯應從月經周期的1~5日開始。

  2、子宮肌瘤:通常情況下,成人每四周一次,每次1.88mg,皮下注射。但對於體重過重或子宮明顯增大的患者,應皮下注射3.75mg。初次給葯應從月經期周期的1~5日開始。

  3、前列腺癌、雌激素受體陽性的絕經前乳腺癌:通常情況下,成人每4周1次,每次3.75mg,皮下注射。

  4、中樞性性早熟:通常情況下,每4周1次,每次30μg/kg,皮下注射,根據患者癥狀可增量至90μg/kg。

  注射前,應用本品包裝內附加的2ml溶媒將瓶內藥物充分混懸,注意混懸時勿起泡沫。

  不良反應

  1、臨床上重要的不良反應

  1)可能出現伴有發燒、咳嗽、呼吸困難、胸部X-射線片異常等的間質性肺炎癥狀(<0.1%),此時應密切觀察患者的狀態。如觀察到有任何異常,應採取適當的措施如用腎上腺皮質激素進行治療等。

  2)由於可能出現過敏樣癥狀(<0.1%),故用藥前應仔細詢問患者的過敏史,用藥后要密切觀察。如觀察到有任何異常,應採取適當的措施。

  3)由於可能出現伴AST,ALT值升高肝功能障礙或黃疸(發生率未知),應密切觀察患者的狀態,如果發生這類狀況應採取適當的處置。

  4)由於可能引發或加重已有糖尿病癥狀(發生率未知),治療期間應密切監測患者血糖或糖化血紅蛋白(HbAlc)水平,如果發生這類狀況應按照當前臨床實踐採取適當的措施。

  5)在患有垂體腺瘤的患者中有發生垂體卒中的報道(發生率未知)。因此,如在第一次給予本葯后立即出現頭痛、視覺損傷、視野異常等癥狀,應在檢查后採取適當的措施,例如外科治療等。

  6)在用於治療子宮內膜異位症和子宮肌瘤時,由於患者血中的雌激素水平降低而出現更年期綜合征樣的精神抑鬱狀態(0.1~<5%),應密切觀察患者的狀態。

  7)在用於治療前列腺癌時,因可能出現精神抑鬱,應密切觀察患者的狀態。由於本品對垂體-性腺系統的刺激作用而引起的血清睾酮濃度暫時升高,併發骨疼痛一過性加重,泌尿道梗阻或脊髓壓迫(≥5%)。遇到這種情況應進行對症治療等適當處理。

  8)在接受GnRH激動劑治療的男性患者中有報道心肌梗死、心源性猝死和休克的風險增加。本品在用於前列腺癌治療時,應仔細評估伴發心血管疾病的風險。治療期間應密切監測可能提示心血管疾病的癥狀和體征,如果出現這類情況應按照當前臨床實踐進行處理。

  9)接受睾丸切除術和GnRH激動劑類似物治療的男性患者中有報道骨密度下降,因此接受本品長期治療的患者應注意監測骨密度。

4 貝依 -禁忌

  1、對本製劑任一成份、合成的GnRH或GnRH類似物有過敏史者。

  2、孕婦或有可能懷孕的婦女,或哺乳期婦女(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

  3、有性質不明的、異常的陰道出血者(有可能為惡性疾病)。

  注意事項

  1、與治療適應症相關的注意事項

  (1)在用於治療子宮肌瘤時,應注意使用本品治療子宮肌瘤並非根治療法。因此,原則上該葯應作為患者手術前的保守療法和絕經前的保守治療。在使用本葯的初期,未能觀察到對下腹痛及腰痛有作用時,應考慮適當的對症療法。

  (2)絕經前乳腺癌:當開始使用本品進行治療時,應當檢查激素受體表達的缺失/存在情況。如果確定激素受體不表達,就不能使用本品。

  2、與用法用量相關的注意事項

  1)對用於所有適應症的共同注意事項:

  因為本品是作用持續4周的緩釋製劑,若給葯間隔超過4周,由於藥物對垂體-性腺系統的刺激作用可導致血清性激素水平再度升高,引起臨床癥狀的一過性加重。因此,必須遵守每4周1次的給藥方法。

  2)對用於治療子宮內膜異位症和子宮肌瘤的注意事項:

  (1)一般在增加用藥的劑量時,有不良反應發生率增高的傾向。因此,在決定給藥劑量時,應注意體重和子宮肌瘤大小的程度。

  (2)開始治療前要確認病人未孕,初次給葯必須從月經周期的第1―5日開始。治療期間,必須指導患者使用非激素性避孕。

  (3)由於本品的雌激素降低作用可發生骨質的損失,因此,用於治療子宮內膜異位症和子宮肌瘤時,使用本葯的時間原則上不應超過6個月(使用超過6個月的安全性尚未確立)。在不得不長期用藥或再次使用時,應慎重用藥,並儘可能做骨密度檢查。

  3)對用於治療絕經前乳腺癌的注意事項:

  (1)開始治療前要確認病人未孕,初次給葯必須從月經周期的第1~5日開始。使用本品治療期間,必須指導患者使用非激素性避孕。

  (2)由於本品的雌激素降低作用可發生骨質的損失。因此,在長期用藥時,應儘可能做骨質檢查,慎重用藥。

  3、慎重用藥

  對於下述情況,應慎重使用本品:

  1)對含有明膠的藥物或含有明膠的食物有過敏史者,例如出現休克和過敏性癥狀(如蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、喉頭水腫等)。但是,當過敏癥狀明顯是由明膠引起時,不應使用本葯(請參見「4、特別注意事項」)。

  2)在用本葯治療子宮內膜異位症和子宮肌瘤時,對於粘膜下肌瘤患者,其出血癥狀可能會加重(請參見「4、特別注意事項」)。

  3)在用本葯治療前列腺癌時,由於脊髓壓迫或泌尿道梗阻導致腎臟損傷患者,或有發展成此類現象危險的患者。[在首次給葯的初期由於血清睾酮水平的升高可能會使潛在疾病癥狀加重。]

  4、特別注意事項

  1)對本品所有適應症共同的特別注意事項:

  本品含有精製明膠作為增加粘度的賦形劑。已有給予含有明膠的製劑后出現休克、過敏性癥狀的報告(如蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、喉頭水腫等)。因此用藥前應仔細詢問患者對明膠的過敏史,用藥后要密切觀察。

  2)在用本品治療子宮內膜異位症時的特別注意事項:

  (1)使用本品時,應注意區分子宮內膜異位症和相似的疾病(例如惡性腫瘤等)。如果在使用本葯的過程中,發現腫瘤增長或臨床癥狀未見任何改善,應停葯。

  (2)在首次給葯的初期,本葯作為高活性的GnRH類似物對垂體-性腺系統的刺激作用可引起血清雌激素水平的一過性升高,導致臨床癥狀的一過性加重。然而,此種一過性作用通常會在繼續用藥的過程中消失。

  (3)有時會出現類似更年期綜合症的抑鬱狀態,故應對患者的精神狀態進行密切的觀察(請參見【不良反應】)。

  3)在使用本品治療子宮肌瘤時的特別注意事項:

  (1)使用本品時,應仔細區分子宮肌瘤和相似疾病(例如惡性腫瘤等)。如果在使用本葯的過程中,發現腫瘤增長或臨床癥狀未見任何改善,應停葯。

  (2)用於治療粘膜下肌瘤時,出血癥狀可能會加重,因此,應對患者的情況進行密切的臨床觀察,如發現任何異常,應採取適當的措施。另外,應告訴患者如果一旦有出血癥狀加重的情況,要及時與負責醫生聯繫。

  (3)在首次給葯的初期,由於本葯作為高活性的GnRH類似物對垂體-性腺系統的刺激作用可引起血清雌激素水平的一過性升高,導致臨床癥狀的一過性加重。然而,此種一過性作用通常會在繼續用藥的過程中消失。

  (4)有時出現類似更年期綜合症的抑鬱狀態,故應對患者的精神狀態進行密切的觀察(請參見【不良反應】)。

  4)在使用本品治療絕經前乳腺癌時的特別注意事項:

  (1)由於本品為內分泌療法所使用的藥物,所以使用該藥物治療絕經前乳腺癌時,該患者應被認為是適合使用本品,並在對癌症藥物療法有著豐富經驗的醫師的監督下進行治療。

  (2)在首次給葯的初期,本品作為高活性的GnRH類似物對垂體-性腺系統的刺激作用引起血清中雌激素水平的一過性升高,導致一過性骨疼痛加重等,這種情況應給予對症治療。

  (3)如本品未能獲得抗腫瘤效果,出現腫瘤惡化現象,應終止給葯。

  (4)有時出現類似圍絕經期綜合征的抑鬱狀態,故應密切觀察患者(參照【不良反應】)。

  5)在使用本品治療前列腺癌時的特別注意事項:

  (1)由於本品為內分泌療法所使用的藥物,所以使用該藥物治療前列腺癌時,該患者應被認為是適合使用本品,並在對癌症藥物療法有著豐富經驗的醫師的監督下進行治療。

  (2)在首次給葯的初期,本品作為高活性的GnRH類似物對垂體-性腺系統的刺激作用引起血清中血清睾酮水平的一過性升高,導致一過性骨疼痛加重等,這種情況應給予對症治療。由於可能發生泌尿道梗阻或脊髓壓迫,故在首次給葯后的第1個月內應慎重給葯並密切觀察,而且如有此類癥狀發生,應給予適應的治療。

  6)在使用本品治療中樞性性早熟時的特別注意事項:

  (1)在首次給葯的初期,本品作為高活性的GnRH類似物對垂體-性腺系統的刺激作用引起血清中促性腺激素水平的一過性升高,導致臨床癥狀的一過性加重。然而,此種加重通常會在繼續用藥的過程中消失。

  (2)應用本品的過程中應定期進行促性腺激素釋放激素(GnRH)檢測。當未達到抑制血中促黃體素(LH)和促卵泡素(FSH)水平的作用時,應終止用藥。

  5、使用時的注意事項

  1)給葯途徑

  本葯只作為皮下注射用(靜脈注射可能會引起血栓形成)。

  2)給藥方法

  (1)請使用7號或更粗的注射針頭。

  (2)皮下注射時注意下列幾點:

  ① 注射部位應選擇上臂、腹部或臀部不同的部位。

  ② 每次注射時應改變注射部位,不得在同一部位重複注射。

  ③ 避免注射針頭刺入血管內。

  ④ 注射后不得按摩注射部位。

  3)配製

  ① 臨用時配製,混懸后立即使用。

  ② 在混懸液中發現有沉積物,要輕輕振蕩使顆粒再度混懸均勻后使用,在振蕩時要避免形成泡沫。

  6、其它注意事項

  1)對於本葯所有適應症須共同注意的事項:

  有報告稱,在大鼠的動物實驗中,以醋酸亮丙瑞林0.8、3.6、16mg/kg/4周皮下注射一次,共給葯一年,或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射0.6、1.5、4mg/kg/日,同樣給葯兩年,發現有良性垂體腺瘤的發生。

  2)對於治療子宮內膜異位症、子宮肌瘤、絕經前乳腺癌和中樞性性早熟時的注意事項:

  已有因使用本品引起靜脈血栓症及肺栓塞症的報告。

  3)對於治療前列腺癌時的注意事項:

  已有報告因使用本品引起腦梗塞、靜脈血栓症及肺栓塞症。

  孕婦及哺乳期婦女用藥

  孕婦、可能懷孕的婦女或哺乳婦女不應使用本葯(已有GnRH類似物導致流產的報告。在本葯的動物實驗研究中,觀察到胎兒死亡率增加和胎兒體重減輕(大鼠和兔),而且胎兒骨骼形成異常有增加的趨勢(兔)。在大鼠中還觀察到醋酸亮丙瑞林可分泌進入母乳中)。

5 貝依 -兒童用藥

  中樞性性早熟:本品對低體重兒、新生兒和乳兒的安全性尚未確定。

6 貝依 -老年用藥

  目前尚缺乏本品老年用藥有效性和安全性研究資料。

7 貝依 -藥物過量

  尚缺乏本品用藥過量的研究資料。

8 貝依 -藥理毒理

藥理作用

  1、對垂體-性腺系統的抑制作用

  醋酸亮丙瑞林是高活性的促性腺激素釋放激素(GnRH)衍生的類似物[1]。重複給予大劑量的GnRH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林,在首次給葯后能立即產生一過性的垂體-性腺系統興奮作用(急性作用),然後抑制垂體生成和釋放促性腺激素。本葯還可進一步抑制卵巢和睾丸對促性腺激素的反應,從而降低雌二醇和睾丸酮的生成(慢性作用)。醋酸亮丙瑞林的促黃體生成激素(LH)釋放活性約為天然GnRH的100倍,它的抑制垂體-性腺系統功能的作用也強於天然GnRH。由於它對蛋白分解酶的抵抗力和對GnRH受體的親和力都比內源性GnRH強,所以能有效地抑制垂體-性腺系統的功能。此外,注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球是一種緩釋製劑,它可恆定地向血液中釋放醋酸亮丙瑞林,故能持續有效地降低卵巢和睾丸的反應,產生持續的垂體-性腺系統的抑制作用。

  2、對性激素濃度的抑制作用

  (1)對子宮內膜異位症、子宮肌瘤或絕經前乳腺癌患者,每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林,使血清中雌二醇下降到接近絕經期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用,可抑制正常排卵和使月經停止。

  (2)對前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林,每4周1次,使血清睾酮濃度降至去勢水平之下,表明本品有藥物性的去勢作用。

  (3)對患有中樞性性早熟的男孩和女孩每4周1次,皮下注射醋酸亮丙瑞林后,血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平,表明對第二性徵有進行性抑制作用。

毒理研究

  1、小鼠和大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林的LD50均大於100mg/kg,口服給葯未測出LD50;大劑量醋酸亮丙瑞林可引起大鼠呼吸困難、活動減少。

  2、醋酸亮丙瑞林微球注射到大鼠的腦部,未觀察到腦組織壞死和神經系統方面的毒性反應。

  3、大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林0.6―4mg/kg,連續給葯24周,觀察致癌性,結果出現垂體良性增大,良性垂體腺瘤。雌性大鼠胰島細胞腺瘤明顯增加,雄性大鼠睾丸間質細胞腺瘤也明顯增加。

  4、在細菌和哺乳動物進行致突變試驗,未見有致突變作用。

  5、懷孕后家兔給予醋酸亮丙瑞林0.24、2.4、24μg/kg(相當人劑量的1/300至1/3),結果見家兔胎兒發育異常,2.4、24μg/kg劑量組的家兔胎兒死亡率增加和體重降低,懷孕大鼠給予醋酸亮丙瑞林后,24μg/kg劑量組大鼠胎兒也出現死亡率增加和體重降低現象。

9 貝依 -葯代動力學

  以下數據來自國外研究:

  吸收 一項在健康女性志願者的葯代動力學研究結果顯示,單次肌肉注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg后4小時血漿藥物濃度達到峰值,其峰濃度範圍為4.6―10.2ng/ml,但在研究中未能對原型醋酸亮丙瑞林和它的無活性代謝產物加以區分。此後在2天之內,藥物的血漿濃度開始穩定在0.30ng/ml,這一穩態血葯濃度可相對穩定的維持4―5周。

  分佈 一項在健康男性志願者的研究結果顯示,靜脈注射時,藥物的平均穩態分佈容積為27L,體外試驗表明,藥物與人血漿蛋白的結合率範圍為43―49%。

  代謝 在健康男性志願者的研究顯示,用1mg的藥物靜脈注射,藥物的平均系統清除率為7.6L/h,終末消除的半衰期接近3小時,符合二室模型。

  在大鼠和犬的研究表明,給動物投入C標記的亮丙瑞林,藥物被代謝降解為一些無活性的多肽片段,包括五肽(代謝物1)、三肽(代謝物2和3)和二肽(代謝物4)。這些多肽片段也將進一步降解。五肽是藥物主要的代謝產物。

  在對5例前列腺癌病人的研究中,藥物主要代謝產物五肽(M-I)的血漿濃度在給葯后2-6小時達到最大濃度,為其原型葯血漿濃度的6%,給葯一周后,五肽(M-I)的平均血漿濃度可接近原型藥物濃度的20%。

  排泄 在3例病人的研究中顯示,注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg,至少5%以原型和代謝產物1(M-I)的形式從尿中排泄。

  子宮內膜異位症:

  在一項對77例子宮內膜異位症患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg或1.88mg,每4周1次共6次測定血葯濃度的研究中,原型藥物及其代謝物M-I(酪-D-亮-亮-精-脯氨醯胺乙基)的血葯濃度沒有顯示蓄積作用。皮下注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg,每四周1次共6次,在首次給葯后24小時藥物和第6次給葯后24小時,尿中原型藥物及其代謝物M-I的排泄率(%)見下表:

  在首次給葯后24小時 第6次給葯后24小時

  原型藥物 M-Ⅰ 原型藥物 M-Ⅰ

  1.1(8) 1.1(8) 1.3(7) 1.3(7)

  注)數字錶示尿中排出率(%),括弧內數字錶示患者數。

  子宮肌瘤:

  子宮肌瘤患者的葯代動力學與子宮內膜異位症的葯代動力學相同,子宮肌瘤和子宮內膜異位症都是雌激素依賴性疾病,二者幾乎發生在相同的年齡段。

  特殊人群:

  對於有肝臟和腎臟疾病的病人,尚未進行葯代動力學研究。

10 貝依 -貯藏

  密封、涼暗處(避光並不超過20℃)保存。

11 貝依 -包裝

  管制瓶,1瓶/盒。每瓶另附加助懸劑一支(2ml),安瓿包裝。

12 貝依 -有效期

  18個月。

13 貝依 -執行標準

  YBH07712009

14 貝依 -批准文號

  國葯准字H20093852

15 貝依 -生產企業

  企業名稱:上海麗珠製藥有限公司

16 貝依 -處方類型

  該品為處方葯!

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