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軟膏劑(Ointments)指藥物與適宜基質均勻混合製成的具有一定稠度的半固體外用製劑。常用基質分為油脂性、水溶性和乳劑型基質,其中用乳劑基質製成的易於塗布的軟膏劑稱乳膏劑。因藥物在基質中分散狀態不同,用溶液型軟膏劑和混懸型軟膏劑之分。溶液型軟膏劑為藥物溶解或共熔於基質或基質組分中製成的軟膏劑,混懸型軟膏劑為藥物細粉均勻分散與基質中製成的軟膏劑。軟膏劑基質可分為油脂性基質和水溶性基質。油脂性基質常用的有凡士林、石蠟、液體石蠟、硅油、蜂蠟、硬脂酸、羊毛脂等,水溶性基質主要有聚乙二醇。

1 軟膏劑 -基本簡介

軟膏劑軟膏劑

軟膏劑(Ointments)指藥物與適宜基質均勻混合製成的具有一定稠度的半固體外用製劑。常用基質分為油脂性、水溶性和乳劑型基質,其中用乳劑基質製成的易於塗布的軟膏劑稱乳膏劑。

因藥物在基質中分散狀態不同,用溶液型和混懸型之分。溶液型為藥物溶解或共熔於基質或基質組分中製成的,混懸型為藥物細粉均勻分散與基質中製成的。

乳膏劑系指藥物溶解或分散於乳狀液型基質中形成的均勻的半固體外用製劑。根據定義,軟膏劑中的藥物可以溶解於基質中,也可以分散於基質中。但是,若選擇合適的基質,使藥物溶解於其中一相中,從而使藥物以分子形式存在,當兩相混合時,藥物在基質中就分佈均勻。這樣不僅保證了藥物劑量與藥效,而且避免由於藥物顆粒的存在使軟膏局部濃度過高,引起對皮膚的刺激性。因此,乳膏劑中藥物的加入方法對保證藥物的療效、降低毒副作用顯得尤為重要。但是在我們的審評工作中,經常會遇到有的研發者將藥物粉末或顆粒直接加於基質中,或將對熱不穩的藥物加於溫度較高的基質中等各種不合適情況。

2 軟膏劑 -研究與發展

軟膏劑軟膏劑

一、組方自由,不受「禁忌」限制
組方自由並非是藥物的無序堆積, 雜亂無章,一盤散沙。外用膏劑大都選用中藥,應該在中醫基礎理論的指導下選用藥物。如皮膚癰瘡腫毒,屬濕熱蘊於肌膚,當選用清熱解毒、托毒生肌之品,如金銀花、地丁、蒲公英、黃芪、煅石膏等。而不能錯選它類。

不受「禁忌」限制亦並非不遵守配伍禁忌。眾所周知,內科方劑歷代以中藥配伍十八反、十九畏為禁忌準繩,自古醫者,熟於胸中,每於臨症,小心謹慎,如履薄冰。尤其孕婦更不敢犯越。而外用膏藥便有較大的包容性,清熱、止痛、化瘀、散結可謂來者不拘,常常故意組合,唯恐力量不大。

另外多選取生性猛烈、辛竄有毒、芳香通竅的藥物。如通痹用川烏草、馬錢子、蜈蚣等,峻下用大戟、巴豆等;溫里用附子、乾薑、肉桂等;醒神用冰片、樟腦、檀香、沉香、乳香麝香等,散結用芒硝、半夏、皂刺等穿透力較強的藥物,多為不能用於內服藥中的虎狼之品,在此絕無滅頂之災。可高枕無憂。

二、基質科學,不再黑如油漆
1.滲透小。黃丹植物油,凡屬油質膏劑,塗於皮膚表面都會阻礙汗液的蒸發,人為的給皮膚又製造一個屏障,給藥物滲透增添了障礙。

2.療效小。由於高溫的作用,使得一些芳香通竅藥物易揮發和破壞其有效成分,大大降低了療效。

3.毒性大。在黃丹中所含四氧化三鉛(Pb3O4)對人體危害極大,尤其在製作中需加熱,黃丹經高溫反應可產生鉛皂,極易通過皮膚吸收進入人體內,久之可引起鉛中毒。

4.污染大。因每次用時需火烤加熱,常常使衣服也染成黃色。

科技的發展給現代醫藥治劑帶來巨大的革新,現代中藥軟膏製劑多以瓊脂、羊毛脂或脂質乳化劑為基質。其滲透性強,療效快而無污染,無須火烤,使用簡便。適當加入透皮促進劑,如冰片、當歸揮髮油、氮酮等以增藥物穿透藥物穿透倍數。

採用高科技工藝製作多以水或水包油質,其滲透性強,療效快而無污染,無須火烤,使用簡便。皮膚與衣物還要適當加入透皮促進劑,如冰片、當歸揮髮油、氮酮等以增藥物穿透藥物穿透倍數。藥物吸收也與皮膚條件有一定的關係。如顏面、兒童婦女的皮膚對刺激藥物的耐受性較中老年男子為差。溫度與濕度對藥物透皮吸收的影響,如皮溫高時而皮脂粘度降低,局部血液循環加快,或皮膚在潮濕情況下,都利於藥物的吸收。再者,皮膚受損傷或腐爛時也有利於藥物的吸收,但要了解膏藥的說明與禁忌。另外,在使用軟膏劑同時,多以紙或塑膜或另外增加合用離芯膠布或繃帶覆蓋,以增加角質的水合作用,促進藥物的吸收,提高治療效果。

藥膏應以濕潤柔軟為宜,明代醫家吳謙在《醫宗金》就提出「膏藥當以濕潤柔軟,借濕以開竅,干則葯氣不入反添拘急之苦」的告誡,只是沒有今天更科學地認識它的危害,也不可能找到製作現代軟膏劑的底料。與傳統黑膏藥相比,現代軟藥膏在基質選擇與製作工藝上有高效、科學、衛生、方便等特點,大大推動中醫藥迅速走出國門。

3 軟膏劑 -途徑與條件

軟膏劑軟膏劑

 藥物透皮吸收是包括藥物的釋放、穿透和吸收進入血液循環三個階段。是指敷貼在皮膚上的藥物,通過汗腺通道,角質層轉運與表皮深層轉運而被吸收的過程,稱之為透皮吸收,古人早有「皮膚隔而毛竅通」的精闢論述。清代名醫徐洄溪說「用膏貼之,閉塞其氣,使藥性從毛孔而入腠理,通經貫絡,或提而出之,或攻而散之,較之服藥尤有力,此至妙之法也」。也說明了中藥外用可經皮膚吸收,達到調暢氣血,平和陰陽,疏通臟腑的作用。

透皮吸收是藥物通過皮膚吸收作用而達到用藥與治病目的,無疑先要從皮膚生理結構談起。皮膚是由很多層組織構成,主要分表皮、真皮和皮下脂肪組織,其中在真皮下脂肪組織的毛囊脂腺、汗腺均開口在表皮。表皮最外層是角質層,由緻密的角質化無生命細胞層層疊疊給皮膚造就一道天然屏障。藥物透皮吸收要經過如下 的三條途徑才可到達病灶;毛囊;完整的角質層和汗腺。當藥物穿過表皮最外層細胞或角質層細胞之間進入皮內時,角質層對藥物穿透屏障起限速作用,藥物一旦通過角質層擴散速度就會增強。

由此可知,皮膚的吸收主要是通過角質層細胞、細胞間隙或通過毛囊、皮脂腺來完全的。還可確定分子量小的藥物吸收快,並能向屏障的角質層中擴散。分子量較大的藥物多是通過毛孔與汗腺的途徑擴散。

4 軟膏劑 -常用基質

軟膏劑軟膏劑

1、基質的要求:
潤滑無刺激,稠度適宜,易於塗布;
性質穩定,與主要不發生配伍變化;
具有吸水性,能吸收傷口分泌物;
不妨礙皮膚的正常功能,具有良好釋藥性能;
易洗除,不污染衣服。

2、適用:
表皮增厚,角化,皸裂等慢性皮損或某些感染性皮膚病早期。

3、種類:
⑴油脂性基質
①烴類:
凡士林:(軟石蠟)
性質:熔點38-60℃,無臭無刺激,不酸敗,性質穩定。
適用:遇水不穩定的藥物。
不適用:急性而且多量滲出液的患處。
特點:有適宜的粘稠度。
固體石蠟:
性質:熔點50-65℃。
用途:調節軟膏的稠度。
液體石蠟:
性質:能與多數脂肪油或揮髮油混合。
用途:調節軟膏的稠度。
硅酮:
性質:粘度隨分子量的增大而增大,無色無臭的液體,無毒、無刺激、易塗布,性質穩定。
用途:保護皮膚以及透皮促進劑。

②類脂類:
羊毛脂:
性質:淡棕黃色粘稠半固體,熔點36-42℃。吸水性強,可吸收約2倍其重量的水並形成W/O型乳劑。
用途:與凡士林合用。可改善凡士林的吸水性。
③油脂類:
來源:動植物高級脂肪酸甘油脂及其混合物。
性質:易受溫度、光線、氧氣的影響而分解、氧化和酸敗。

⑵乳劑型基質
組成:水相 + 油相 + 乳化劑
適用:亞急性、慢性、無滲出液的皮損和皮膚瘙癢症。
忌用:糜爛,潰瘍、水皰及膿皰症。
① 一價皂:
氫氧化硼酸鈉
三乙丙胺 鉀 + 脂肪酸 肥皂(O/W乳化劑)
三乙醇胺銨
乳化能力提高
特點:O/W型乳劑基質用於皮膚不顯油膩感
缺點:易被酸、鹼、鈣、鎂離子或其他電解質破壞。忌與陽離子型藥物:硫酸
處方:
硬脂酸 100g
蓖麻油 100g
液體石蠟 100g
三乙醇胺 8g
甘油 40g
蒸餾水 452g
適用:乳膏
②多價皂:(W/O型乳劑型基質)
鈣、鎂、鋅、鋁氧化物 + 脂肪酸 多價皂。
特點:解離毒小、親水性小於一價皂,親油性強,HLB<6,易形成,穩定高。
處方:
硬脂酸 12.5 g
單硬脂酸甘油脂 17.0g
蜂臘 5.0g
地蠟 75.0g
液體石蠟 410.0ml
白凡士林 67.0g
雙硬脂酸鋁 10.0g
氫氧化鈣 1.0g
羥苯乙酯 1.0g
蒸餾水 401.5ml
製法:油相熔化 85℃ + 水相(85℃) 邊加邊攪拌。
③ 脂肪醇硫酸(酯)鈉類:
十二醇硫酸(酯)鈉:
性質:陰離子乳化劑,常用量:0.55~2%,適宜的pH值為6~7,不得<4,>8。
配伍:常與其它W/O型乳化劑合用。加入1.5%~2%氯化鈉可使之喪失乳化作用。
處方:
硬脂醇 220 g
十二烷基硫酸鈉 15g
單硬脂酸甘油脂 17.0g
白凡士林 250g
羥苯甲酯 0.25g
羥苯丙酯 0.15g
丙二醇 120 g
蒸餾水 加至 1000 g
製法:油相熔化 75℃ + 水相(75℃) 邊加邊攪拌。
④高級脂肪醇及多元醇酯類:
月桂醇硫酸鈉
用途:O/W乳劑乳化劑
用量:0.5%~2%
刺激性:較小
HLB值:40
配伍:能與酸鹼性藥物、Ca、Mg離子配伍,忌與陽離子藥物配物。
⑤聚氧乙烯醚的衍生物類
水溶性基質:
特點:釋放藥物較快,無油膩感,易塗展,無刺激性,能吸收組織滲出物。
用途:用於濕潤,糜爛創面,有利於分泌物的排除,也可用於腔道粘膜或防油保護性軟膏的基質。
缺點:潤滑作用較差,其中水分易蒸發,易霉變。
甘油明膠:
製法:明膠1~3% + 甘油10~30% + 水 成品。
特點:形成一層保護末,使用時教舒適。
纖維素衍生物:
MC:溶於冷水。
CMC:冷熱均溶,其CMC-Na與重金屬離子不能配物。
PEG類:
常用分子量:300~6000  液體 蠟狀固體
特點:易溶於水,易於滲出液混合易洗除,性質較穩定,不易霉變

5 軟膏劑 -臨床應用

外用法組方不拘一格,品種宜多,藥性宜猛,藥味宜厚。多具有祛風鎮痛,活血化瘀,軟堅散結,開竅通絡,一膏治多病的功能。跨入2000年後隨著納米物技術的發展,現已進入生物製藥的行列,結合現在「離子導入法」、「超聲波導入法」、「激光法」、「電孔導入法」、「透皮促進法」、「化學修飾法」等物理與化學方法相貫通,不僅提高了治病效果,而且還證實一膏治多病的潛在功能。

6 軟膏劑 -製備方法

軟膏劑軟膏劑的製備

軟膏劑的製備一般採用研合法、熔合法和乳化法。製備方法的選擇需根據藥物與基質的性質、用量及設備條件而定。

(1)研合法:由半固體和液體組分組成的軟膏基質可用此法。可先取藥物與部分基質或適宜液體研磨成細膩糊狀,再遞加其餘基質研勻至取少許塗佈於手背上無顆粒感覺為止。大量生產時可用電動研缽進行。

(2)熔合法:由熔點較高的組分組成的基質,常溫下不能均勻混合,須用此法。若主葯可溶於基質者亦可用此法混入。或一些藥材需用基質加熱浸取其有效成分者也用此法。操作時通常先將基質加熱熔化,濾過,加入藥物,攪勻並至冷凝。大量製備可用電動攪拌機混合。含不溶性藥物粉末的軟膏,可通過研磨機進一步研磨使其更細膩均勻。

(3)乳化法:將油性物質(如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高級脂肪醇、單硬脂酸甘油酯等)加熱至80℃左右使熔化,用細布濾過;另將水溶性成分(如硼砂、氫氧化鈉、三乙醇胺、月桂醇硫酸鈉及保濕劑、防腐劑等)溶於水,加熱至較油相溫度略高時(防止兩相混合時油相中的組分過早析出或凝結),將水溶液慢慢加入油相中,邊加邊攪,製成乳劑基質。加入藥物並攪拌至冷凝。

乳化劑中水、油兩相的混合有三種方法:①兩相同時摻和,適用於連續的或大批量的操作,需要一定設備。②分散相加到連續相中,適合於含小體積分散相的乳劑系統。③連續相加到分散相中,適用於多數乳劑系統,在混合過程中引起乳劑的轉型,從而產生更為細小的分散相粒子。如製備O/W型乳劑基質時,水相在攪拌下極緩加到油相內,開始時水相的濃度低於油相,形成W/O型乳劑,當更多水加入時,乳劑粘度繼續增加,直至W/O型乳劑水相的體積擴大到最大限度,超過此限,乳劑粘度降低,發生轉型而成O/W型乳劑;使內相(油相)得以更細地分散。

7 軟膏劑 -藥物加入法

軟膏劑軟膏劑的藥物加入

1、尋找合適的基質,將藥物溶於基質中。
難溶性藥物在水中溶解度差,在非極性溶劑中有一定的溶解度,因此,盡量尋找一種合適的基質,使難溶性藥物溶解。這些基質主要是油溶性基質,如高級脂肪醇等。通常先分析藥物在不同基質中的溶解度,這是乳膏劑研發工作的一項重要工作。在了解了藥物的溶解度后,再決定選擇何種基質。曾經有一個仿國外上市的乳膏劑,該主葯是難溶性的,在製備過程中,有的研發者首先尋找到一種合適的基質將主葯溶解,再將兩相混合;而有的就將主葯細粉直接加至已經製成的乳膏基質中。顯然後者對主葯在不同基質中溶解度沒有進行充分考察,主葯在基質中分佈不均勻,製得的乳膏劑在臨床療效、安全性方面都會存在一定差距。

有時,難溶性藥物在一種基質中的溶解度不理想,達不到規定的要求,那麼可以採用混合基質,特別是當加入合適的表面活性劑時,往往能大大提高藥物的溶解度。這是使難溶性藥物溶解經常採用的辦法。例如,某藥物可溶於十六醇中,微溶於中鏈脂肪酸甘油三酯,當將此兩種基質混合時,藥物在混合溶媒中的溶解度增加,穩定性提高。

當然,調節pH值使藥物在基質中溶解,也是使藥物溶解的一種方法。通過調節pH值,使藥物溶於其中一相中,再將兩相混合,使藥物均勻分佈。但此種情況在難溶性藥物中較少採用。

2、將藥物溶解於少量的有機溶劑中,再與基質混合。
有時的確難以尋找到合適的溶解難溶性藥物基質,那麼,先將難溶性藥物溶於某種溶劑中,再將其加入基質中。此法有利於藥物在基質中均勻分佈,提高療效。特別是部分劑量小藥物,採用此法有利於藥物混合均勻。以前常用對藥物溶解度較大的溶劑二甲基亞碸,但由於二甲基亞碸具有特臭,現在已經較少使用,而改用其它溶劑。如激素類藥物製成乳膏時,由於部分激素類藥物不溶於水,可先將其溶於二甲基亞碸中,再加至基質中,這樣有利於小劑量藥物均勻分散,有利於基質中藥物的釋放和穿透,從而提高療效。由於二甲基亞碸特臭,現改用丙二醇,考慮到激素類藥物在丙二醇中溶解度較小,故需選擇合適的乳化劑,製成一定濃度的乳膏,以提高療效。

3、將藥物磨成細粉,先混懸於合適的溶劑中,再加入基質中。
如果藥物在基質中溶解度達不到要求,而且也很難找到一種合適的溶劑來溶解藥物,那麼,可使藥物混懸於合適的溶劑中,再與基質混合,製備乳膏劑。此法可保證藥物在基質中分散均勻。

4、將藥物磨成細粉,加入基質中。
可將藥物磨成細粉,通常細粉需過9號篩,再加到基質中。藥物可先與少量基質混合、研磨,這樣可防止藥物顆粒過粗。為了保證乳膏的臨床療效,保證製劑質量穩定,一般應測定製劑中藥物的微粒粒徑及粒徑分佈,必要時將限度訂入標準中。

儘管這種方法也是乳膏劑製備方法之一,但是,從藥物的穩定性、藥物發揮臨床療效以及臨床用藥的安全性分析,這種乳膏劑的製備方法還是存在一定的局限性。因此,對於已有國家標準的藥品,通常應分析已上市藥品製備特點,分析其粒徑和粒徑分佈,在找不到合適的基質時,再採用本工藝方法。否則,若直接採用本工藝方法,依據不充分。

5、特殊藥物應該採取特殊的加入方式。 
具有特殊性質的藥物如半固體粘稠性藥物,可直接與基質混合,必要時可採用等量遞加法將藥物加入,混合均勻。

具有揮發性的藥物,應該在較低的溫度條件下加入藥物,以防止藥物的揮發損失。

另外,所選擇的條件應保證藥物具有一定的穩定性。如果藥物對熱敏感,那麼,就避免藥物在高溫條件下存在;如果藥物在某溶劑中不穩定,那麼,就不應該採用此溶劑去溶解或懸浮藥物。

考慮到乳膏劑通常局部起作用,處方中加入滲透促進劑一定要慎重,特別應注意由於加入滲透促進劑,增加藥物吸收后的安全性隱患,因此,一方面要充分考慮是否有必要加入滲透促進劑,如非必要,建議盡量不加;另一方面,如果非要加入滲透促進劑,可根據同品種不同劑型,分析加入滲透促進劑的安全性。如該藥物是否有口服、注射給葯途徑;給葯的劑量是多大;該葯的吸收情況等。若沒有充分的資料,不能給出合理的安全性評價,建議不要加入滲透促進劑。

8 軟膏劑 -包裝及貯藏

1. 包裝:軟膏管(錫、鋁、塑料);塑料盒。
2. 包裝器械:自動裝置。軋尾、裝盒聯動機。
3. 貯藏:避光陰涼乾燥處,溫度不宜過高過低。

9 軟膏劑 -發展前景

軟膏劑軟膏劑

在傳統中醫藥外治法中,膏藥治病起到重要的作用。為了讓傳統醫學走出國門,它不僅需要劑型與製作工藝的大改革,而且要求其療效更快捷,更潔凈更方便才能有強大的生命力。

臨床調查各類疾病患者,如有同等的治病療效90%以上的人願意接受外治的方法治療疾病。因為它給葯途徑是從皮膚直接到達病灶,參與血液循環,往往比口服療效快而直接。更值得一提的是內服藥所不及的病症,單獨使用外用藥都有非常奇特的效果。如肩周炎、滑膜炎頸腰椎間盤纖維環水腫、無菌性炎症及韌帶增生等屬軟組織損傷的病症,三叉神經痛、面部淤癍包囊腫塊、痛經、鼻咽炎等一些不明原因的劇烈疼痛症都會有它的特殊療效。它的另一優點是不傷及胃腸道和內臟各器官,不影響口服藥使用,不限療程,可隨時停葯。

再者,皮膚能接受人體1/3血液循環,它具有2萬個平方厘米表面積器官,有其龐大願意接受外治法的人群與皮膚受葯潛能還沒有充分發揮,特別是國外患者,最能接受是高效新型的外用新葯,這更需要每個有志之士,致力研究創新好的外用產品,為人類健康造福。

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