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載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)是一種多態性蛋白,參與脂蛋白的轉化與代謝過程,其基因可以調節許多生物學功能,與許多眼科疾病發病有關,對ApoE及其基因多態性的研究是目前醫學研究的熱點之一,探討兩者之間的內在聯繫,對眼病的預防、診斷及治療具有重要的臨床應用價值。載脂蛋白E主要存在於CM、VLDL、IDL和部分HDL中, 正常人血漿ApoE濃度為0.03~0.05g/L。Apo E的濃度與血漿甘油三酯含量呈正相關。

1 載脂蛋白E -概述

載脂蛋白E載脂蛋白E

ApoE是血漿中重要的載脂蛋白之一,對血脂代謝起重要的調節作用。近年來研究發現,ApoE基因多態性與年齡相關性黃斑變性(age related macular degeneration,AMD)、單純皰疹病毒性角膜炎(herpes simplex keratitis,HSK)、視網膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)等眼科疾病有著密切的關係。

2 載脂蛋白E -結構與生物合成

ApoE是一個含有299個氨基酸結合有磷脂的糖蛋白,其分子量為34kDa,可以在各種組織中合成,但以肝臟為主。

首先合成的是含有317個氨基酸的前肽,這個前肽在內質網中經過蛋白水解作用除去18個氨基酸的信號肽,再經過糖基化作用和細胞外液的脫唾液酸作用形成成熟的ApoE。Apo E分泌入血后即轉移到脂蛋白中,並同它們一起代謝。

ApoE的一級結構是一條單多肽鏈,其氨基酸組成上含有10%~12%的精氨酸(按其氨基酸克分子計算),故曾稱為富含精氨酸載脂蛋白。

ApoE是一個多態性蛋白,有三個常見的異構體,即E2、E3和E4。各種ApoE異構體的主要區別是氨基酸一級結構的不同,這涉及半胱氨酸(Cys)和精氨酸(Arg)的交換: E3含一個Cys(第112位);E4不含Cys,但比E3多一個Arg(第112位);E2含2個Cys,但比E3少一個Arg(第158位)。ApoE 的二級結構中含有較多的α-螺旋,這種結構在去垢劑或脂類環境中僅有極微小的改變,是比較穩定的。同其他載脂蛋白(如AI、AII、CII)相比較,ApoE有易變的、鬆散的、摺疊三級結構。

ApoE羧基未端的穩定區可能是主要的脂蛋白脂類結合區,此區沒有與LDL受體結合的活性。而ApoE氨基未端區具有很強的與LDL受體結合的能力。

人ApoE基因已被分離出來,基因定位於19號染色體上。ApoE基因由3597個核苷酸組成,含有4個外顯子和3個內含子。四個外顯子的長度分別為44、66、193和860bp;三個內含子的長度分別為760、1092和582bp。相對應的ApoE mRNA由 1169個核苷酸組成。


3 載脂蛋白E -生理功能

ApoE可以在各種組織中合成,在肝臟中合成最多,其血漿濃度約為30~50mg/L,ApoE在肝臟中的含量約佔血漿總量的2/3~3/4,其次在腦組織中合成亦較多。ApoE主要存在於極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins,VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、乳糜微粒(chglomicrons,CM)及CM殘骸中。ApoE可與脂質及其受體(包括LDL受體、VLDL受體及LDL受體相關蛋白)結合,ApoE作為配體參與受體介導的載脂蛋白清除過程。如經低密度脂蛋白受體(low densitu lipoprotein receptor,LDLR)介導VLDL和LDL的清除,經LDLR和低密度脂蛋白受體相關蛋白(receptor relaled protein, LRP)介導CM的清除。ApoE與總膽固醇(TC)轉運、TC再分佈、免疫調節和細胞增殖分化等功能有關,是中樞神經系統重要的載脂蛋白和代償突觸形成過程中膽固醇和脂類轉運的重要調節因子。

(一)、組成脂蛋白, 是CM、VLDL、IDL和部分HDL的結構蛋白;

(二)、作為配體與LDL受體和Apo E受體結合;

(三)、具有某種免疫調節作用,這是因為在淋巴細胞表面有Apo E免疫調節受體,而含Apo E的脂蛋白能與淋巴細胞免疫調節受體結合,可使淋巴細胞對促進細胞分裂的刺激發生對抗,這可能是脂蛋白和受體的結合抑制了淋巴細胞活化所需要的早期轉化過程,如對鈣的攝取、磷脂醯肌醇循環和環核苷酸代謝等。這些觀察提示Apo E在免疫反應中可能有一定的調節作用。

(四)、參與神經細胞的修復。

4 載脂蛋白E -病狀詳解

1、與年齡相關性黃斑變性

載脂蛋白E細胞溶酶體融合,載脂蛋白被水解

年齡相關性黃斑變性(age related macular degeneration, AMD)是西方國家首要的不可逆的致盲眼病,實驗發現,ApoE在視網膜組織,特別是RPE和Bruch』s膜上有表達,此位置正是AMD的病變區域。

2、與單純皰疹病毒性角膜炎(HSK):

1型單純皰疹病毒(herpes simplex virus 1,HSV 1)潛伏在ApoEε4攜帶者的顱神經內更易損傷神經系統,促使阿爾茨海默病(alzheimer s disease,AD)發生,被視為AD發病的一個危險因素

3、與原發性視網膜色素變性:

載脂蛋白E脂蛋白腎小球病——由載脂蛋白e變
ApoE與視網膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)的關係散見於臨床報道中。有研究顯示ApoE/LDL受體可調節膽固醇和磷脂的轉運,逐漸抑制神經元對膽固醇的合成,促使膽固醇在神經元內攝取、降解、參與膜和突起的形成,且不同的ApoE表型,與受體的結合活性亦有差異。實驗發現ApoE4抑制神經元突起的生長,加速細胞凋亡,而ApoE3則相反。ApoE4特有的特殊神經元蛋白水解作用,使有生物活性的毒性碎片進入細胞液,改變細胞骨架,破壞線粒體的能量平衡,導致神經節細胞死亡,發生RP。

4、與白點狀視網膜變性:

白點狀視網膜變性臨床較少見,也是一種遺傳性視網膜色素變性。有研究對一患有白點狀視網膜變性的家族進行基因檢測,發現此家族中所有患者均發生視紫紅質基因Arg135Trp突變,且均攜有ApoE4等位基因,外周/RDS或ROM1基因未發現變異,提示本病發生不只與外周/RDS基因突變有關,ApoE基因也可能起著作用。


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