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輕鏈病與輕鏈沉積病

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輕鏈病(lightchaindisease,LCD)與輕鏈沉積病(lightchaindepositiondisease,LCDD)是一種漿細胞異常增生性疾病。本病多發於中、老年人(>45歲)。本病起病多緩慢。臨床可表現為不明原因的貧血、發熱、周身無力、出血傾向,淺表淋巴結及肝、脾大,繼而出現局限性或多發性骨痛、病理性骨折或局部腫瘤。X線檢查:骨骼局限性骨質破壞或缺損。

1 輕鏈病與輕鏈沉積病 -疾病概述

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輕鏈病(lightchaindisease,LCD)與輕鏈沉積病(lightchaindepositiondisease,LCDD)是一種漿細胞異常增生性疾病輕鏈病是由於異常的漿細胞產生過多的輕鏈,而重鏈的合成相應減少。

過多遊離的輕鏈片段在血清或尿液中大量出現稱為輕鏈病;一旦免疫球蛋白輕鏈在全身組織中沉積,引起相應的臨床表現即為輕鏈沉積病。約2/3的LCDD患者合併多發性骨髓瘤在組織中沉積的輕鏈類型與骨髓中異常漿細胞產生相一致輕鏈病是多發性骨髓瘤的一個重要亞型約佔總數的20%。有約1%的骨髓瘤由於惡變的漿細胞分泌功能缺陷而呈非分泌型本周蛋白尿症,約有50%的漿細胞骨髓瘤患者尿中出現單一的免疫球蛋白輕鏈即本周蛋白;可以是λ型也可以是κ型。

約20%的患者血中和尿中單獨出現本周蛋白(輕鏈病)其餘多數則常伴發於其他類型的骨髓瘤患者,也可出現在其他免疫增殖病(例如原發性巨球蛋白血症)中。輕鏈病可分為Kappa型和Lambda型,也有雙克隆型由於尿中出現的輕鏈可分為多克隆型單克隆型和伴隨型所以要加以區分。伴隨型輕鏈病是由於單純型的免疫球蛋白的增加而出現的輕鏈增多如骨髓瘤。在尿中的輕鏈增多時腎臟受損嚴重。其他明顯的病理損害還有澱粉樣變性。

2 輕鏈病與輕鏈沉積病 -疾病原因

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80%的LCDD患者致病輕鏈為κ鏈而澱粉樣變性則以λ鏈為主,原因何在?Alert等對6例LCDD患者輕鏈進行分析,發現其中均存在普通人群少見的ⅤκⅣ可變區。採用基因工程技術將人類輕鏈ⅤκⅣ可變區與老鼠輕鏈連接后在組織中可檢測到該輕鏈的沉積,提示ⅤκⅣ可變區參與LCDD發病與之相反ⅤλⅣ可變區被認為與澱粉樣變性發病有關。

這或許可以部分解釋為何LCDD及澱粉樣變性致病輕鏈不同。人們同時發現LCDD患者κ輕鏈可變區(ⅤκⅣ及ⅤκⅠ)的第27和(或)31位氨基酸均為亮氨酸、異亮氨酸或酪氨酸,其確切意義仍不明確,推測可能與輕鏈易於形成顆粒狀電子緻密物有關與之類似,澱粉樣變性患者的輕鏈蛋白抗原決定簇上常出現特殊的酸性基團,被認為可能與輕鏈纖維樣沉積有關15%-30%LCDD患者血、尿輕鏈濃度不高,但組織中仍有輕鏈蛋白的沉積。進一步研究發現,這些輕鏈均經過糖基化修飾。因此有人推測糖基化可促進輕鏈蛋白在組織中的沉積。

3 輕鏈病與輕鏈沉積病 -發病機制

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類似於原發性澱粉樣變,只是沉積的輕鏈片段主要是κ鏈而且以輕鏈的恆區為主並不具有形成澱粉樣變纖維所必備的生化特性LCDD引起腎小球硬化的機制亦未完全清楚,有研究發現LCDD病人的腎小球系膜細胞通過自分泌機制產生TGF-β,反過來又促進系膜細胞過度產生基質蛋白,如膠原Ⅳ、層黏蛋白和纖維連接蛋白等。                    

輕鏈沉積病(LCDD)腎損害的臨床和病理特徵:  

分析26例經臨床和腎活檢確診的LCDD患者的臨床和病理改變。結果,26例LCDD患者起病時的平均年齡為49.4歲(27-72歲),其中男性21例,女性5例。8例確診為多發性骨髓瘤(MM),2例伴有漿細胞異常增生,另有16例病因不明。臨床表現為急性腎衰3例(11.5%),慢性腎衰17例(65.4%),腎病綜合征17例(65.4%),15.4%的患者起病時即需行腎臟替代治療。實驗室檢查發現血清和尿液遊離κ、λ輕鏈的陽性率分別為56.5%和91.7%.腎臟病理改變以系膜結節樣病變多見,佔53.8%,2例表現為膜增生樣病變、1例為膜性病變,中-重度小管間質慢性化病變為本組患者較特徵性的病變(92.3%).腎組織中以λ輕鏈沉積為主者佔65.4%(17例),κ輕鏈沉積佔34.6%(9例)。18例患者行腎組織電子顯微鏡檢查,均顯示腎小球和(或)腎小管基膜內(外)側不規則的纖細顆粒樣電子緻密物。結論:LCDD患者臨床以腎功能不全伴腎病綜合征多見,部分患者合併漿細胞增生性疾病。病理以系膜結節樣伴嚴重的小管間質病變為特徵。血清、尿液以遊離λ輕鏈增高多見,腎組織中也以λ輕鏈沉積居多。

4 輕鏈病與輕鏈沉積病 -臨床表現

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輕鏈病與輕鏈沉積病起病多緩慢。臨床可表現為不明原因的貧血、發熱周身無力、出血傾向,淺表淋巴結及肝、脾大,繼而出現局限性或多發性骨痛病理性骨折或局部腫瘤X線檢查:骨骼局限性骨質破壞或缺損易合併反覆呼吸及消化系統感染。不少LCDD病人會發展為明顯的骨髓瘤;有些LCDD病人存在明確的淋巴漿細胞性B細胞病變如淋巴瘤或原發性巨球蛋白血症。即使這樣的病人不存在明顯的漿細胞異常,也可見異常單克隆輕鏈的過度產生正如原發性澱粉樣變一樣LCDD的臨床表現會隨著單克隆蛋白在器官沉積的部位及程度的不同而不盡相同大多數典型病例存在心臟神經肝和腎臟受累而且諸如皮膚脾臟甲狀腺腎上腺和胃腸道等也可能受累。腎臟受累時常有明顯的腎小球病變半數以上病人表現為腎病綜合征伴有高血壓和腎功能不全,伴或不伴有鏡下血尿健康搜索其特點是腎功能不全明顯且出現早並呈快速進展趨勢有些患
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者可以出現嚴重的小管間質病變伴有腎功能不全但尿蛋白較少。晚期可能由於遊離輕鏈沉積於腎單位而引起腎小管退化、萎縮出現慢性腎功能不全。

1988-2008年間,國內各地均有少數病例報告LCDD導致腎損害,主要表現有腎病綜合征、慢性間質性腎炎和急慢性腎功能衰竭,預后均不良。

併發症:
約2/3LCDD患者合併多發性骨髓瘤,在組織中沉積的輕鏈類型與骨髓中異常漿細胞產生相一致腎臟損害併發症主要有腎病綜合征、慢性間質性腎炎和急慢性腎功能不全。

5 輕鏈病與輕鏈沉積病 -疾病診斷

一、診斷:

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根據以上臨床表現以及具有典型LCDD腎活檢組織病理特點可以確診本病。但應與原發性澱粉樣變、重鏈病及糖尿病腎病等相鑒別。輕鏈病必須符合下列條件才能確定診斷:  

1、正常的免疫球蛋白不變降。

2、血中或尿中的輕鏈經電泳后出現超帶。 

伴有臨床多發性骨髓瘤癥狀。  

4、尿中的本-周蛋白陽性且屬於Kappa或Lamdba型。

二、鑒別診斷:
輕鏈病與輕鏈沉積病應與原發性澱粉樣變重鏈病及糖尿病腎病等相鑒別。

1、LCDD與原發性澱粉樣變鑒別要點:     

(1)LCDD其沉積輕鏈中約80%為κ鏈而後者沉積輕鏈中約75%為λ輕鏈。 

(2)典型LCDD中輕鏈片段是免疫球蛋白的恆區,其典型的單克隆輕鏈免疫熒光呈強陽性;而後者沉積的輕鏈片段是免疫球蛋白的可變區所以其抗κ和λ輕鏈抗體免疫熒光只呈現弱陽性。 

(3)LCDD的輕鏈沉積呈顆粒狀而非纖維樣或β片層結構,不能結合剛果紅(Congored)和硫黃素(thioflavine);而後者的輕鏈沉積在電鏡下呈纖維樣或β片層結構,能與剛果紅結合健康搜索在偏光顯微鏡下呈現綠色雙摺光與硫黃素結合產生黃綠色熒光。       

(4)LCDD常併發於多發性骨髓瘤或其他疾病如淋巴瘤或原發性巨球蛋白血症等導致單克隆輕鏈過度產生。 

2、LCDD與糖尿病腎病鑒別,根據糖尿病腎病典型的病史及上述腎活檢病理特點不難鑒別。

6 輕鏈病與輕鏈沉積病 -疾病檢查

一、實驗室檢查:

輕鏈病與輕鏈沉積病影像
1、血液檢查:可見程度輕重不一的貧血晚期常見嚴重貧血白細胞計數可以正常、增多或減少。血小板計數大多減低併發骨髓瘤的患者可出現少數骨髓瘤細胞。患者可出現巨球蛋白血症,數骨髓瘤患者本-周蛋白可陽性。   

2、其他檢查:由於骨質廣泛破壞可出現高鈣血症血磷主要由腎臟排出故腎功能正常時血磷正常,但晚期尤其是腎功能不全的患者血磷可顯著升高由於骨髓瘤主要是骨質破壞,而無新骨形成,血清鹼性磷酸酶大多正常或輕度增高此與骨轉移癌有顯著區別。 

3、慢性腎功能不全時可出現腎功能異常,BUN>10.71mmol/L(30mg/dl),血清Cr>176.8μmol/L(2mg/dl)。   

4、尿液檢查:伴或不伴有鏡下血尿但尿蛋白較少,但病人尿中可排出單克隆輕鏈蛋白尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。

二、輔助檢查:
腎活檢病理改變可有以下三個特點。

輕鏈病與輕鏈沉積病電鏡檢查
1、光鏡檢查:腎小球可有多種表現,從正常腎小球到不同程度系膜增寬硬化以及系膜結節狀改變等都可在LCDD患者中見到,其中系膜結節狀改變較為特異,與糖尿病腎病患者典型的Kimmelstiel-Wilson系膜結節硬化類似,不同在於LCDD的系膜結節PAS染色更強而銀染較弱剛果紅染色陰性後者結節不均一有糖尿病史及與抗輕鏈κ/λ抗血清反應陰性,以及有人球微動脈管壁透明變性等。另外與糖尿病腎病不同之處還表現在於光鏡下LCDD的腎小球基底膜無增厚,其他腎小球可以完全正常或只有輕度系膜硬化。腎小球尚可有毛細血管微血管瘤改變。有些腎小球可有膜增生性特徵腎小管表現基膜增厚,值得注意的是MM合併LCDD時骨髓瘤管型很少見到。 

2、免疫熒光檢查:免疫組化單克隆輕鏈抗體染色可見κ/λ輕鏈(80%為κ輕鏈)沉積於腎小球系膜區(結節內)腎小管基底膜和血管壁補體成分染色常陰性κ/λ輕鏈瀰漫性地沿腎小管基底膜呈點狀或顆粒狀沉積是LCDD)的特點        

3、電鏡檢查:腎小球基底膜內稀疏層和系膜區有顆粒狀物質沉積系膜基質增寬和腎小球基底膜增厚;腎小管基底膜和腎間質血管基底膜可見密集顆粒電子緻密物。 

4、X線檢查:常見骨骼局限性骨質疏鬆,溶骨破壞和病理性骨折。   

5、相關檢查:尿凝溶蛋白尿氮巨球蛋白白細胞計數白蛋白鹼性磷酸酶肌氨酸酐蛋白定量(尿)血小板。

7 輕鏈病與輕鏈沉積病 -疾病治療

LCDD與多發性骨髓瘤相似,一般對化療較敏感,使用潑尼松加氧芬胂(馬法蘭)聯合化療可使LCDD所致腎功能不全得以穩定或得到改善但已有明顯腎功能不全(血清Cr>4mg/dl)時才開始治療是無效的。另外患者應攝入充足水分防止脫水,以減少遊離輕鏈在腎內沉積而引起腎小管損害。

8 輕鏈病與輕鏈沉積病 -預后與預防

預后:          
LCDD病人預后一般較差,死亡原因主要是心臟病、心力衰竭、身功能衰竭或併發感染一般其1年和5年生存率分別為90%和70%;而1年和5年的腎存活率分別為67%和37%。

預防:  
本病病因不明,當引起腎臟病變有明顯腎功能不全時,治療常常無效。預防的目的是延緩病情發展,延長病人生存期主要措施為積極抗感染治療,加強原發病及對症治療,對有急性腎功能衰竭者除透析外,應同時進行血漿置換療法。

9 輕鏈病與輕鏈沉積病 -相關詞條

白血病腎損害支原體尿路感染高血鉀型腎小管性酸中毒
真菌性尿路感染腎血管畸形與壓迫鎮痛劑腎病

10 輕鏈病與輕鏈沉積病 -參考資料

[1] 用藥安全網
http://www.yongyao.net/jbhtml/qlbyqlcjb.htm[2] 火罐網
http://www.huoguan.com/disease/d19/41604/prevent.html[3] ilib2 http://www.ilib.cn/A-szbytxsyzzz200306006.html

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