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陣發性睡眠性血紅蛋白尿症

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陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)是一種由於1個或幾個造血幹細胞經獲得性體細胞PIG-A基因(phosphotidyl inositol glycan complementation group A)突變造成的非惡性的克隆性疾病,PIG-A突變造成糖基磷脂醯肌醇(glycosyl phosphatidyl inositol,GPI)合成異常,導致由GPI錨接在細胞膜上的一組膜蛋白丟失,包括CD16、CD55、CD59等,臨床上主要表現為慢性血管內溶血,造血功能衰竭和反覆血栓形成。

1發病機制

關於PNH的發病機制,Dacie提出的所謂PNH發病的雙重發病學說(dual pathogenesis theory,DPT)是被普遍認可和接受的假說。首先,造血幹細胞在一定條件下發生突變,產生GPI缺陷的PNH克隆;其次,由於某種因素(現多認為是免疫因素),發生造血功能損傷或造血功能衰竭,PNH克隆獲得增殖優勢,超過正常克隆。
GPI接連的抗原多種,也造成對PNH細胞生物學行為解釋的複雜性,但兩個GPI錨蛋白-CD55、CD59,由於其對補體調節中的重要作用,始終在PNH發病機制、臨床表現、診斷和治療被密切關注。CD55是細胞膜上的C3轉化酶衰變加速因子(DAF),通過調節C3和C5補體蛋白轉化酶調控早期補體級聯反應。起初認為CD55在PNH的紅細胞溶血中有重要作用,並以此來解釋PNH的紅細胞對補體的敏感性。然而,單純CD55缺乏並不能導致溶血,這在先天性CD55缺乏症患者中得到了證實。CD59又被稱為膜反應性攻擊複合物抑製劑(MIRL),其可以阻止C9摻入C5b-8複合物中,而阻止膜攻擊單位形成,達到抑制補體終末攻擊反應的作用。1990年發現了1例先天性CD59缺乏症患者,其表現出眾多PNH的典型表現,如血管內溶血、血紅蛋白尿和靜脈血栓,因此,目前認為PNH的典型表現-血管內溶血和血栓是由於CD59缺乏所致。[1-2]

2臨床癥狀

典型的PNH以慢性血管內溶血,血紅蛋白尿,及含鐵血黃素尿為主要表現,但大多數患者常不典型,發病隱襲,病程遷延,病情輕重不一。發病高峰年齡在20~40歲之間,個別發生兒童或老年,男性顯著多於女性。國內總結203例PNH患者,首發癥狀為貧血佔56.7%,血紅蛋白尿僅佔12.8%,黃疸兼貧血佔5.9%。

3診斷

近來陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)診斷與治療均有一些進展,涉及到PNH的FLAER診斷、肺動脈高壓以及Eulizumab和化療治療PNH。
1 流式細胞術診斷
流式細胞術是診斷PNH的金標準,可以對PNH血細胞進行定量分析。基本原理是抗原抗體反應。最常用的是抗CD55及CD59抗體,加入流式細胞儀后可以與細胞表面CD55及CD59特異性的結合。而未被CD55、CD59結合的細胞即為PNH細胞。通過顯色分析可以確定CD55ˉ、CD59ˉ的細胞數量。
隨著研究的不斷深入,人們已經注意到了傳統的流式細胞術對於PNH克隆檢測的局限性。MDS、細胞發育不全或炎症反應等都有可能導致膜蛋白的缺失,如CD14、CD16、CD55、CD59等不表達,這時若還是採用傳統的流式細胞術就會出現誤診的可能性。而FLAER白細胞分析法就避免了此種情況的發生。
FLAER能特異地與細胞膜上的GPI蛋白結合,在膜上形成孔洞而使細胞溶破。由於缺失GPI蛋白是PNH細胞的專有特性,可以用此法把PNH細胞和正常細胞區分開來,從而為PNH診斷提供一種簡便的方法。最近有文獻報道,以FLAER為基礎對粒細胞和單核細胞進行多參數分析能夠檢測到較小的PNH克隆,這種方法可以提高檢測的陽性率。主要原理是利用PNH的粒細胞和單核細胞缺乏CD45、CD33、CD14。在流式細胞儀中加入相應的抗體后,正常細胞可以與之結合,而PNH粒細胞和中性細胞由於缺乏相應抗原而不能與之結合,最後通過顯色分析確定PNH粒細胞和中性粒細胞的數量。在此項研究中收集了536例患者,將FLAER對白細胞的分析和CD59對紅細胞的分析進行了比較。結果發現採用FLAER分析法,有63例患者檢測到了PNH克隆,檢出率11.8%,並且克隆數都較大,不受溶血和輸血的影響;而傳統的CD59分析法只有33例患者被檢測出有PNH克隆,檢出率6.2%,檢測出的克隆數都較小,很容易受到溶血和輸血的影響。因此,FLAER對白細胞的分析能夠更可靠的反應PNH克隆的數量。此篇文獻還建議,對於疑似PNH患者的初篩應選擇FLAER分析法,CD59對紅細胞的分析應該在檢測到有PNH粒細胞和單核細胞克隆的基礎上再進行。這種做法既可靠又經濟。有少數PNH患者只有粒細胞表達異常,對於此種情況來說只能採用白細胞分析法才能檢測到PNH克隆,若此時採用紅細胞分析法只能導致錯誤的診斷。許多文獻已經報道了血栓事件的發生可能與PNH白細胞克隆數有關,PNH粒細胞大於50%,血栓形成的風險增加,此時應採取預防性抗凝治療。所以可以這樣理解,以FLAER為基礎的多參數分析法對白細胞檢出率的高敏感性能夠指導治療。
再障患者隨著病情的發展也可以檢測出PNH克隆,FLAER白細胞分析法的高敏感性對於監測AA患者病情的變化有著總要意義,可以較早的了解疾病所處階段,以調整治療方案。有文獻報道,再障患者檢測到PNH克隆後會影響到免疫抑制治療的效果。免疫抑製劑治療PNH+再障的6個月療效、5年無失敗生存率明顯好於PNH-再障患者。對於PNH患者異基因骨髓或幹細胞移植術后微小殘留病灶的檢測,FLAER白細胞分析法的意義更大。
2 肺動脈高壓
肺動脈高壓是溶血性貧血的常見併發症,主要機理可能為血管內溶血釋放遊離血紅蛋白入血,遊離的血紅蛋白與NO的結合能力要比氧氣高百倍,使得血液中NO的含量下降;或者是溶血使得血管內皮功能紊亂,內皮合成的一類重要的舒血管物質就是NO,內皮功能紊亂使NO的化學合成減少。
PNH患者NO的消耗增加、合成減少使血液中NO的量進一步降低,而NO在體內可以參與動脈血壓的調解,當血壓升高時,內皮細胞合成並釋放NO,NO能夠使阻力血管擴張,故血壓下降。另外,NO還可以介導某些舒血管效應。基於NO的種種舒血管效應PNH患者出現血壓增高、肺動脈壓力增高就不足為奇。Anita Hill等對有溶血性PNH患者做了超聲心動圖來評估肺動脈高壓的狀況。標準為:在靜息狀態下三尖瓣反流(TRV)≥2.5m/s。20例被評估患者中14例(70%)有PH。12例(60%)輕中度PH,2例(10%)重度PH(均值TRV 3.7±0.2m/s)。這些患者的NO清除率都很高。32例患者血漿NO清除量為34.6±8.3ug,而9例正常個體NO清除量為2.2±0.6ug(P<0.0001)。雖然此項研究並沒有給出患者肺動脈壓力的直接數據,但是已經很好的證明了血管內溶血與血管阻力密切相關。以前有文獻報道將PNH患者PH的狀況用TRV和血BNP(brain natriuretic peptide)水平衡量。血BNP和 NT-proBNP(N-terminal pro-brain natriuretic peptide)升高往往預示右心功能衰竭及冠脈疾病。

4治療

常規治療主要是控制溶血發作,如右旋糖酐、碳酸氫鈉、腎上腺皮質激素等免疫抑製劑,以及雄激素刺激血細胞生成。長期血紅蛋白尿可導致缺鐵。鐵劑可使活性氧產生,PNH細胞對氧化損傷很敏感,易誘發血紅蛋白尿。肯定缺鐵后應從小劑量開始治療,為常規劑量的1/3~1/10,仍有反應者應停用。輸血除能提高血紅蛋白,維持組織需氧,尚能抑制紅細胞生成,間接減少補體敏感的紅細胞。近來,PNH治療主要有以下進展:
聯合化療
對於難治、複發的PNH患者還可以進行聯合化療。有文獻報道,予8例難治及複發的PNH患者化療方法,其中3例應用DA方案:柔紅霉素40mg靜滴,第1、2天,20mg靜滴,第3天,阿糖胞苷100mg/d靜滴,共5天。5例使用HA方案:高三尖杉酯鹼2-3mg/d靜滴,共5天;阿糖胞苷100mg/d靜滴,共5天。同時給予基礎及支持治療。結果發現8例例患者化療均有效。治療后所有患者腎上腺糖皮質激素的用量較化療前減少66%-100%,中位數75%;化療前用量為(62.9±19.1)mg/d,化療后(10.6±3.O)mg/d(P<0.01),2例已經脫離激素治療。7例患者化療前重度貧血,1例中度貧血,血紅蛋白濃度為(52.8±13.6)g/L,化療后2例進步,6例明顯進步,血紅蛋白濃度為(85.5±17.1)g/L(P<0.01)。8例患者中除1例從未輸過血外,6例患者化療后完全脫離輸血;另1例輸血間期延長。提示DA或HA方案化療能夠有效地減少PNH克隆負荷,控制溶血,改善血常規,而且大大減少了激素的用量,無嚴重、致命的不良反應。
抗凝治療
靜脈血栓是PNH最重要的併發症,主要在腔靜脈和顱靜脈,約50%的歐美PNH患者發生過靜脈血栓,且約1/3由於血栓致死。東方人較西方人更易罹患再生障礙貧血,PNH患者也以PNH/AA綜合征表現多,溶血和血栓的表現要少些。PNH患者易形成血栓確切原因未知,但目前已知道GPI缺乏的血小板較正常血小板更易被補體激活。
由於一次靜脈血栓發生就可以對PNH患者的預后產生極大影響,已有建議在PNH患者中常規抗凝治療。回顧性研究分析表明,華法令能顯著降低血栓的形成,建議中性粒細胞中PNH克隆超過50%,血小板大於10萬/dL,無其他華法令禁忌症者考慮使用。關於抗血小板藥物,如阿司匹林的應用尚無研究報道。
總之,流式細胞技術在PNH的診斷中發揮著重要作用,只採用抗CD55和CD59抗體對紅系和粒系檢測的方法相對已較成熟,但對於那些只有粒系表達障礙的患者此種檢驗方法就存在局限性。FLAER為基礎的多參數分析彌補了這一不足,但目前還沒有統一診斷標準。在治療上主要是Eulizumab所引起的不良反應,常見的有頭痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、單純性皰疹、便秘等。應用Eulizumab的病人會出現腦膜炎球菌感染,因此在開始治療前2周要注射腦膜炎球菌疫苗。此外,在臨床應用過程中尚存在限制因素包括:①藥物相關因素:Eculizumab可顯著減少血管內溶血,但並不能治癒PNH,患者一旦應用Eculizumab,則需每兩周輸注一次直到患者去世或PNH自發消失(極少發生),若中斷治療,患者隨即出現溶血性PNH臨床癥狀及其併發症;輸注次數頻繁,輸注計劃嚴格,長期應用不良反應不可預知和價格昂貴等。至於其對PH的影響,由於病例數有限,Eulizumab是否真的能夠逆轉PH還需要大量的臨床數據來證實。

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