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雌激素是一種女性激素,由卵巢和胎盤產生。腎上腺皮質也產生少數雌激素。 女性兒童進入青春期后,卵巢開始分泌雌激素,以促進陰道、子宮、輸卵管和卵巢本身的發育,同時子宮內膜增生而產生月經。雌激素還能促使皮下脂肪堆積,使體態豐滿;乳腺增生,乳頭乳暈著色,併產生性愛和性慾;促使體內鈉和水的瀦留,骨中鈣的沉積等。 雌激素主要來源於卵泡內膜細胞和卵泡顆粒細胞。在卵泡發育過程中,先經LH刺激卵泡內膜分泌睾酮,再經顆粒細胞在FSH刺激下轉化為雌二醇,即「雙細胞雙促性素作用模式」。此外腎上腺皮質、胎盤和雄性動物睾丸也有分泌。這裡雌激素的定義是雌二醇,卵巢功能衰竭后,雌二醇急劇下降引起更年期綜合征等雌二醇缺乏疾病。

1 雌激素 -概述

雌激素主要由卵巢和胎盤產生,男女兩性的腎上腺皮質以及男性睾丸也能產生少量雌激素。女性兒童進入青春期后,卵巢開始分泌雌激素,以促進陰道、子宮、輸卵管和卵巢本身的發育,同時子宮內膜增生而產生月經。雌激素還能促使皮下脂肪富集,體態豐滿;乳腺增生,乳頭、乳暈顏色變深,併產生性慾;促使體內鈉和水的瀦留,骨中鈣的沉積等。

天然雌激素

為雌二醇(E2)、雌酮(E)及雌三醇(E3),由卵巢、胎盤及腎上腺皮質分泌。臨床上多用雌二醇(E2),其作用強,吸收快,但效果短暫,脂化后可延長作用時間,雌三醇活性很弱。

合成雌激素

有半合成及完全合成兩種。

1.半合成雌激素 由甾體雌激素衍生而來,常用作口服避孕藥,如炔雌醇,其效力為已烯雌酚的20倍,另有炔雌甲醚和炔雌醇一環戊醚(又名炔雌醚)兩種。

2.合成雌激素 為非甾體類雌激素,有已烯雌酚(又稱乙菧酚)、已烷雌酚及氯三芳乙烯等。常用已烯雌酚及炔雌醇口服及苯甲酸雌二醇肌注。

2 雌激素 -基本結構

雌激素是由18個碳原子組成的甾體激素,A環上有三個雙鍵,C3酚羥基是與受體結合必需的,而C17的羥基或酮基對生物活性也是重要的。

改變天然雌激素的化學結構作成許多合成雌激素,在具有活性的17p雌二醇的基礎上,置換不同長短的側鏈,可使雌激素作用加強。如苯甲酸雌二醇2mg,作用可維持2~3天,戊酸雌二醇和庚酸雌二醇作用更長。在雌二醇17a位加乙炔基可口服有效,如乙炔雌二醇、炔雌醚。

3 雌激素 -作用機制

一般認為激素與靶器官細胞核中的雌激素受體(ER)作用而產生生物效應。人雌激素受體(hER)基因位於6q號染色體,編碼。595個氨基酸,是性激素大家族中之一。最近發現雌激素受體有兩種異構體ERa和ERβ前者存在於弓狀核,後者存在於室旁核,它們是由2個不同的基因產生。

無活性受體與核中的染色質呈疏鬆結合,遊離雌激素進入細胞可與靶細胞胞漿或核內的特異無活性受體結合,形成激素一受體複合物,引起受體發生構象改變,使受體由無活性轉變為有活性。此時受體可與基因的應答元件結合,激活(或抑制)它們的功能。如果基因被激活,RNA聚合酶轉錄基因中的信息形成前一信使RNA,經剪切為信使RNA,並在核糖體中被翻譯,產生基因編碼的特異蛋白。再經過後加工過程,最後形成有生物學功能的蛋白。

受體與雌激素的結合是特異性、高親和性的。受體可識別和與靶器官基因的ER結合,此種結合也是高親和及特異的。在激素存在時,受體可調節靶組織的細胞特異性轉錄。激素不存在時,受體與熱休克蛋白形成異源二聚體。

4 雌激素 -雌激素六項檢查內容

  (1)促卵泡生成激素(FSH):促進卵巢的卵泡發育和成熟。正常值:在排卵前期為1.5~10mIU/ml,排卵期為8~20mIU/ml,排卵後期為2~10mIU/ml。

  (2)促黃體生成素(LH):促使排卵,形成黃體並分泌孕激素。FSH值低見於雌孕激素治療期間等。正常值:在排卵前期為2~15mIU/ml,排卵期為30~100mIU/ml,排卵後期為4~10mIU/ml。

  (3)催乳素(PRL):是單純的蛋白質激素,促進乳腺的增生、乳汁的生成和排乳。正常值:在非哺乳期,血PRL正常值為0.08~0.92nmol/L。高於1.0nmol/L即為高催乳素血症。

  (4)雌二醇(E2):促使子宮內膜轉變為增殖期和第二性徵的發育。正常值:血E2的濃度在排卵前期為48~521皮摩爾/升,排卵期為70~1835皮摩爾/升,排卵後期為272~793皮摩爾/升,卵巢功能早衰、席漢氏綜合征。

  (5)孕酮(P):促使子宮內膜從增殖期轉變為分泌期。正常值:血P濃度在排卵前為0~4.8nmol/L,排卵後期為7.6~97.6nmol/L,見於黃體功能不全、排卵型功能失調性子宮出血等。

  (6)睾酮(T):腎上腺皮質分泌的約25%,僅25%來自卵巢。促進陰蒂和陰阜的發育。正常值:女性血T正常濃度為0.7~3.1nmol/L。血T值高,引起不孕。

5 雌激素 -藥理作用

1、卵巢  直接作用,雌激素可以刺激卵泡發育;間接作用,雌激素血濃度的高低可以促進或抑制促性腺激素的釋放,從而間接影響卵巢功能。

2、輸卵管  雌激素能加速卵子在輸卵管的運行速度。

3、子宮  雌激素對子宮內膜和平滑肌的代謝有明顯促進作用。

4、胚泡  適量的雌激素為胚泡著床所必需。

5、陰道雌  激素可促進陰道上皮基底層細胞增生、分化、成熟以及角化和引起核緻密變化。

6、乳腺雌  激素不僅可以刺激人類乳腺導管的生長,也能促進乳腺腺泡的發育及乳汁生成。

7、蛋白代謝  雌激素一方面可以刺激腎上腺皮質激素分泌和對抗生長激素的作用,表現為促進蛋白分解;另一方面,對肝臟則有蛋白同化作用,可以刺激多種血漿蛋白的合成。

8、骨骼雌激素  有促進骨質緻密的作用,但能使骨骺提早閉合和骨化而影響骨的長度增加。絕經期婦女可用雌激素治療骨質疏鬆症。

9、心血管雌激素可以降低血管通透性,降低血清膽固醇。

6 雌激素 -協同和拮抗作用

雌激素的作用主要在於促使女性生殖器和乳房的發育,而孕激素則在雌激素作用的基礎上,進一步促使它們的發育,為妊娠準備條件,可見二者有協同作用;另一方面,雌激素和孕激素又有拮抗作用,表現在子宮的收縮、輸卵管的蠕動、宮頸粘液的變化、陰道上皮細胞角化和脫落以及鈉和水的瀦留與排泄等。

7 雌激素 -缺乏的後果

研究發現,女性體內有400多個部位含雌激素的受體,主要分佈在子宮、陰道、乳房、盆腔(韌帶與結締組織)以及皮膚、膀胱、尿道、骨骼和大腦。當女性進入更年期以後,隨著雌激素的大量減少,這400多處受體所在的組織、器官、系統都發生了變化。這就可以解釋絕經后的婦女為何會發生一素列生理、心理變化,而較嚴重的全身癥狀如集中在絕經前後發生的話,就形成了更年期綜合症。

子宮萎縮

子宮隨雌激素水平的增高而保持著豐滿,其外形像梨子。進入更年期后,隨雌激素水平的逐漸下降,子宮開始萎縮,絕經十幾年後,一些女性的子宮竟可縮小到拇指般大。一些放環女性在絕經后未及時取出節育環,往往會因此出現相應癥狀。子宮從經量、經期紊亂開始,最終以絕經而告終,婦女的生育能力到此畫上了句號。 

外陰萎縮

隨著青春發育,在雌激素作用下,外陰部位明顯豐滿,分泌物增多,加上處女膜的存在,起到了保護內生殖道的作用。更年期后,尤其接近絕經期時,外陰的萎縮日趨明顯,水分減少,彈性變差,外陰不再飽滿,分泌物減少,走路時在內褲的摩擦下,外陰容易受損而發炎。由於陰道口不再緊閉,形成菱形的豁口,陰道炎就在所難免。絕經后,這些癥狀更甚,因外陰炎造成的外陰瘙癢症更為常見。  

陰道萎縮

一旦青春發育,陰道就開始發生顯著變化,尤其在婚後性的刺激下,陰道迅速變寬、變長,彈性變強,皺褶變多,分泌物增多,抵抗力增強,這均歸功於雌激素。進入更年期后,陰道彈性、分泌物量、抵抗力等均明顯下降,容易引起損傷,容易引起損傷。陰道從正常的酸性轉化為中性,自潔作用消失,陰道炎就隨之而來。乾燥的陰道還會造成性生活疼痛,甚至少量出血。 

臟器下垂

女性雖比男性多了一套內生殖器,但腹部並不膨隆,其各種器官都有一套穩定系統將其固定,即使在跑跳時也不會晃動。進入更年期后,雌激素水平下降,穩定系統功能退化,以致盆腔內生殖器以及附近的尿道、膀胱、腸等紛紛向下移,婦女的腹部也向前鬆弛膨隆,從而可能造成子宮脫垂、陰道膨出、脫肛、痔瘡及張力性尿失禁。一些婦女在笑、蹦跳甚至打噴嚏、咳嗽等突然增加腹內壓的動作后,小便就會從尿道口流出少許,沾濕內褲,令人十分尷尬。

乳房萎縮

青春期后,女性乳房像子宮內膜那樣,每月一次發生周期性變化,這種變化在排卵期(釋放出最高濃度雌激素)最為明顯。女性的乳房發育大小及豐滿情況常取決於雌激素的水平。進入更年期后,雌激素水平下降,導致乳房萎縮,使乳房下垂、乳頭向下,影響女性美。 

皮膚變化

皮膚有許多雌激素受體,青春的煥發使皮膚飽滿、滋潤、有光澤,因此凝脂樣的皮膚和一頭秀髮成了青春活力的標誌。尤其是少婦,是女性一生中最美的階段,這均得益於雌激素的作用。但進入更年期后,尤其是絕經期后,女性的皮膚開始明顯缺少彈性和光澤,變干、變皺、易癢,各種色素沉著漸現,毛髮變得乾枯和灰白,外觀上的衰老癥狀日益明顯,其影響不可低估。

如果說雌激素缺乏在近期造成的是一些難言的麻煩,那麼,它對女性生命質量的遠期影響則更不可低估。一些疾病的發生,往往與多簣人外因素的作用有關,其中雌激素水平低下往往是一個不可忽視的重要原因。由於這些疾病或癥狀往往發生在絕經后的幾年甚至十幾年後,因此,人們很少把這些疾病與雌激素缺乏聯繫起來。事實上,雌激素缺乏導致的疾病已波及內科、骨科、精神科、眼科、口腔科和外科。  

冠心病

絕經前的女性冠心病發病率極低,僅7‰,即100個人中不到1個。而同齡男性的發病率竟高達48‰,兩者相差近7倍。究其原因,就是絕經前的女性卵巢能產生雌激素,它使血管不易硬化,血脂不易升高,無疑成了女性的保護傘。而一旦進入更年期,尤其是絕經后,雌激素水平急劇下降,這頂「保護傘」就不存在了。於是心腦血管病發生率迅速升高。與此同時,三醯甘油、膽固醇和低密度脂蛋白也顯著升高。

骨質疏鬆

雌激素參與女性骨骼的形成,將鈣納入骨中,骨骼堅硬度隨之上升。反之,當雌激素水平下降,可導致逆向的變化,骨骼中的鈣逐漸流失,以絕經后1~7年的流失速度最快,每年流失達2%~3%,高的甚至可達71%。骨鈣流失的結果是導致骨質疏鬆,骨折也就在所難免了。有的年輕人因種種原因切除了雙側卵巢,次年骨密度竟下降了10%,這是最好的佐證。 

阿爾茨海默病

在導致阿爾茨海默病(曾用名「早老性痴獃」)的眾多病因中,除血管因素(如腦卒中)外,缺乏雌激素已被發現是一個重要因素。近年的研究進一步發現,此病在絕經過早的女性身上的發生機會遠遠超過絕經晚的女性。而在美國,給絕經后的婦女補充雌激素后,阿爾茨海默病的發病率竟奇迹般地下降了54%。一些研究還證實,雌激素確能改善腦血流量,保護腦神經元和修復受損的神經元,這對於一個已步入老齡化的社會具有極大的意義。 

牙齒脫落

牙齒脫落的發生也與骨質疏鬆異曲同工。90年代起,美國對幾千外婦女進行了連續12年的觀察,發現雌激素缺乏的女性落齒率高,而補充雌激素者落齒率明顯下降。平均每使用4.2年雌激素,就可多保留一顆牙齒。另對80歲老婦進行的研究發現,補充雌激素者比不補充者平均多3.6顆牙,雌激素的保牙作用顯而易見。 

弱視失明

白內障、視網膜黃斑變性是眼科門診中就診率極高的疾病,在老年女性中的發生率更明顯增高,其惡果即是弱視和失明。研究表明,65歲以上女性若補充雌激素,白內障發生率將明顯低於不補充雌激素者。有趣的是,月經初潮較遲者白內障的發生率也比一般女性高。此外,絕經后,女性視網膜黃斑變性的危險度迅速上升,在75歲以上女性中的發生率比男性高1倍以上。 

結腸腫瘤

據統計,在40歲后的女性中,結腸癌的發生率第5年就翻1倍。結腸癌已居女性易患腫瘤的第三位,其病死率也排名第三。從1995年起,美國醫學家對雌激素與結腸癌關係進行了研究,結果發現,使用雌激素者的結腸癌發病危險係數從0.71下降到0.55。 

聲帶受損

一些國家的著名女高音歌唱家,從絕經期起會發生高音部分唱不出的情況。經研究,這也與絕經后雌激素缺乏有關。

8 雌激素 -雌激素類葯及抗雌激素類葯

雌激素類葯

來源:卵巢分泌的雌激素(estrogens)主要是雌二醇(estradiol)。從孕婦尿提出的雌酮(estrone)和雌三醇(estriol)等,多為雌二醇的代謝產物。雌二醇是傳統的雌激素類藥物,以雌二醇為母體,人工合成許多高效的衍生物,如炔雌醇(ethinyl estradiol)、炔雌醚(quinestrol)及戊酸雌二醇(estradiol valerate)等。此外,也曾合成一些結構較簡單的具有雌激素樣作用的製劑,如已烯雌酚(diaethylstilbestrol;乙菧酚,stilbestrol),它雖非甾體,但據其立體結構也可將它看作為斷裂的甾體結構。

體內過程:天然雌激素如雌二醇可經消化道吸收,但易在肝破壞,故口服效果遠較注射為差。在血液中大部分與性激素結合球蛋白結合,也可與白蛋白非特異性地結合。部分以葡萄糖醛酸及硫酸結合的形式從腎臟排出,也有部分從膽道排泄並形成肝腸循環。人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在肝內破壞較慢,口服效果好,作用較持久。油溶液製劑或與脂肪酸化合成酯,作肌內注射,可以延緩吸收,延長其作用時間。炔雌醚在體內可貯存於脂肪組織中,口服一劑作用可維持7~10天。

生理及藥理作用:

1、對未成年女性,雌激素能促使女性第二性徵和性器官發育成熟。如子宮發育、乳腺腺管增生及脂肪分佈變化等。

2、對成年婦女,除保持女性性徵外,並參與形成月經周期。它使子宮內膜增殖變厚(增殖期變化),並在黃體酮的協同作用下,使子宮內膜進而轉變為分泌期(見圖33-1)狀態,提高子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。同時使陰道上皮增生,淺表層細胞發生角化。

3、較大劑量時,可作用於下丘腦-垂體系統,抑制GnRH的分泌,發揮抗排卵作用。並能抑制乳汁分泌,是在乳腺水平干擾催乳素的作用所致。此外還有對抗雄激素的作用。

4、在代謝方面,有輕度水、鈉瀦留作用。能增加骨骼鈣鹽沉積,加速骨骺閉合。大劑量可使甘油三酯和磷脂升高而膽固醇降低,也使糖耐量降低。尚有促進凝血作用。

臨床應用:

1、絕經期綜合征絕經期綜合征是更年期婦女因雌激素分泌減少,而垂體促性腺激素分泌增多,造成內分泌平衡失調的現象。雌激素可抑制垂體促性腺激素的分泌從而減輕各種癥狀。絕經期和老年性骨質疏鬆症可用雌激素與雄激素合併治療。

除絕經期綜合征外,老年性陰道炎及女陰乾枯症等,局部用藥也能奏效。

2、卵巢功能不全和閉經原發性或繼發性卵巢功能低下患者以雌激素替代治療,可促進外生殖器、子宮及第二性徵的發育。與孕激素類合用,可產生人工月經周期。

3、功能性子宮出血可用雌激素促進子宮內膜增生,修復出血創面,也可適當配伍孕激素,以調整月經周期。

4、乳房脹痛部分婦女停止授乳后可發生乳房脹痛,可用大劑量雌激素製劑抑制乳汁分泌,克服脹痛,俗稱回奶。由於此時垂體分泌的催乳素並不減少,故認為大劑量雌激素類抑制泌乳主要是在乳腺水平干擾催乳素的作用。

5、晚期乳腺癌絕經五年以上的乳腺癌可用雌激素製劑治療,緩解率可達40%左右。但絕經期以前的患者禁用,因這時反可能促進腫瘤的生長。

6、前列腺癌大劑量雌激素類可使癥狀改善,腫瘤病灶退化。這是其抑制垂體促性腺激素分泌,使睾丸萎縮而抑制雄激素的產生所致,也有抗雄激素的作用參與。

7、痤瘡青春期痤瘡是由於雄激素分泌過多所致,故可用雌激素類治療。

8、避孕

不良反應及應用注意:

1、常見噁心、食欲不振,早晨較多見。如從小劑量開始,逐漸增加劑量可減輕反應;反應發生后減少劑量也可減輕反應;注射劑此種反應較輕。

2、長期大量應用可引起子宮內膜過度增生及子宮出血,故有子宮出血傾向者及子宮內膜炎患者慎用。

3、腫瘤患者(前列腺癌和絕經期后乳腺癌除外)不用。本葯在肝滅活,並可能引起膽汁鬱積性黃疸,故肝功能不良者慎用。

抗雌激素類葯

概述:抗雌激素類藥物系指能與雌激素受體結合,從而阻斷雌激素作用的藥物。抗雌激素藥物,它可維持去卵巢大鼠的骨密度,現正進行臨床試驗治療骨質疏鬆症。
藥理作用:有較弱的雌激素活性,能與雌激素受體結合,發揮競爭性拮抗雌激素的作用。
主要品種:雌二醇、雌三醇、氯米芬(克羅米芬)和他莫昔芬。

雌激素補充

醫學界在補充雌激素過程中走了彎路:因為過去不知道機體真正需要的雌激素只有雌二醇,把雌二醇的代謝垃圾雌酮和雌三醇也誤認為是雌激素(因為有少許10—3%雌激素活性)。過去一直通過口服雌激素(包括雌酮和各種雌二醇)來補充機體失去的的雌激素是一種不正確的選擇,因為口服雌激素(不管是雌酮,還是雌二醇),口服後由於受到胃酸、腸道微生物和肝臟的作用,補進去的不是機體缺乏和真正需要的雌二醇,而是人體不需要的雌酮,雌酮在國際上被有些科學家直接稱為壞「雌激素」和「雌毒」,當然會發生各種副作用。如果經皮補充雌二醇凝膠,因為不需要經過胃、腸道和肝臟,不會被胃酸、腸道微生物和肝臟等破壞,直接補的是人體需要的自身天然的雌二醇,因此不會有雌酮的副作用。 

中華醫學會婦產科絕經學會組

雌激素是女性必不可少的激素, 對於維持女性的生殖和生理需求具有重要意義。雌激素缺乏時應採用相應的補充治療。激素補充治療目前基本上採用與人體自身分泌一致的天然製劑。在各種雌激素製劑中,經皮吸收的雌激素更接近於自然狀態下雌激素的分泌方式。

補充雌激素的正確觀念

(1.)經過皮膚補充雌二醇,提高血中雌二醇的水平,超過雌酮1倍,讓雌酮在身體內不起作用被排泄掉(因為雌酮活性太低,10倍的代謝垃圾在組織堆積,起副作用)。如果口服雌二醇經過胃腸道和肝臟代謝,又變成補充雌酮了,所以好的雌激素雌二醇只能經皮補充。

(2.)補充雌激素不僅僅只是緩解更年期綜合症(壞雌激素也能緩解更年期綜合症潮熱出汗等),而是把雌二醇提高到50pg以上/ml的基礎量,作為全身組織細胞的潤滑劑,維持其新陳代謝,抗衰老,防止老年病,延年益壽。
(3.)更年期和絕經後補充雌激素也不是為了來月經,來月經是生育需求,替代的月經是沒卵的,是不能生育的,說明書經皮雌二醇凝膠補充的劑量小,只是滋養子宮內膜,子宮內膜厚度達不到來月經時的閾值水平,一般是不來月經的。 如果增加適當經皮雌激素雌二醇的補充劑量,再服用孕激素的情況下是可以來月經的。
(4.)雌激素替代補充不是來月經才好,來月經才表示年輕,要年輕美麗必須雌二醇高於雌酮一倍以上,在這種情況下來的月經才是有利於身體的,使身體年輕的月經。口服雌激素是雌酮在身體起作用,刺激內膜不斷增生,每月服用孕激素來月經是為了保護內膜,減少癌變幾率,但這種雌酮在身體起作用是不可能年輕的。
(5.)如果已經過了更年期45-60歲雌激素補充的必需時機,已經出現缺乏雌激素的併發症如骨質疏鬆、心腦血管病、老年性痴獃等,治療也需要經皮好雌激素雌二醇的補充輔助才能起到事半功倍的效果(如骨質疏鬆只是補鈣收效甚微,經皮雌二醇能夠幫助補充的鈣質沉積在骨質里)。

9 雌激素 -相關新聞

2012年7月13日,發表在《環境衛生展望期刊》上的一項研究得出了令人震驚的結論:現實中根本不存在「安全」的塑料製品。美國得克薩斯大學的研究者分別用455個各種類型的塑料容器(包括塑料袋和嬰兒奶瓶)進行了測試。所有的塑料製品中都裝上了模擬食品,經過微波爐加熱、濕熱(如蒸煮)和紫外線照射處理后,檢測其中析出的化學成分。

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