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雙不對稱合成

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1 雙不對稱合成 -意義

先介紹兩個概念,這對於了解不對稱反應特別是雙不對稱反應是有益的。一是對映選擇反應的面選擇性,二是發生在開鏈體系和環狀體系中底物控制反應的比較。

面選擇性是通過將Cahn-Ingold-Prelog體系應用於參與反應的分子的對映面而表示出來的。

2 雙不對稱合成 -舉例

以苯乙酮的還原為例。圖7—2中48的前方(按大小次序為逆時針方向排列)定義為Si潛手性面,後方則是Re潛手性面。由此,與H-的Re面反應生成醇(S)—49,而從Si面反應則生成其對映體(R)—49。如果Re與Si反應的機會均等,則面選擇性為零。所謂不對稱反應的目的,就是希望提高反應的面選擇性,使反應儘可能地從Re面或Si面單側發生。

如圖7-3所示,一個手性底物中具有sp2北碳原子的酮與非手性試劑反應,以不相等的比例產生產物A和B。A/B比例稱為底性成產物的非對映面選擇性(ds),這個定義在以後的不對稱反應中會常遇到。因為底物中已經存在手性因素,因此須用非對映面淄性,而不能用對映面選擇性來表示。

現在來考察兩個例子,圖7-4中,底物50的手性支配了形成新手性的立體化學,以8:1的比例生成endo—51和exo—51。因為從LiAlH4產生的氫負離子優先從50的exo—面(環外側)進攻,生成產物中主要的為endo(環內側)產物。在此,試劑對於手性控制只起到次要的作用。而在開鏈化合物還原情況下,要獲得高的非對映面選擇性較為困難。以52為例,52具有可變的構象。雖然分子巾在C3已存在手性,但C2一C3單鍵是可旋轉的。此外,對於C2的羰基的兩邊來說,一邊是甲基,一邊是異丁基,在空間位阻上沒有顯著的差別。因此,用LiAlH4還原52沒有非對映面選擇性,得到等量的兩個非對映異構體53和54。

開鏈狀手性化合物底物的不對稱誘導效果不理想,解決的辦法之一是通過金屬配位將底物轉變為似剛性分子。這樣原有手性的不對稱誘導效果就會提高,可用圖7—5來說明。

醯亞胺55中C4位有一個α位的異丙基取代,因此底物是有手性的。假如在C7上先去質子然後以親電試劑(BrCH2Ph)處理進行烷基化反應,由於C6—N的單鍵是可以旋轉的,如果單憑這點似乎可預見,C4位上的不對稱碳所誘導的烷基化反應的對映面選擇性不可能高。但事實上,55經過烯醇化后得到的56,由於鋰的配位作用,變成似剛性分子,此刻C4的α—取代基團起著對α位的空間屏蔽作用。親電試劑PhCH2Br的進攻就勢必在C7的9位發生。實驗結果是烷基化產物57/58=120/1,有非常高的β位選擇性。將57去噁唑啉保護基(Xc)后就得到了光學活性的α—取代羧酸。

雙不對稱反應是在上述基礎上,當底物已存在手性時產生的雙重控制法。圖7—6列出這個轉化的過程。手性底物*A—C(x)被轉化為A—(*Cn)—C(z),即過程I。在此,C(x)和C(z)表示該化學反應的適當的官能團。如果過程I的立體選擇性不令人滿意,或者是單*底物*A的底物不對稱誘導不甚滿意。可採取雙不對稱反應,即過程II的辦法。在過程II中,將試劑*B-C(y)與*A-C(x)反應,得到非對映體混合物*A-*C-*C-*B。同樣,C(y)也表示試劑*B中的適當官能團。對試劑*B-C(y)加以選擇后,可使得在反應過程中達到新生成碳的*C具有高度的立體選擇性,然後除去輔基*B(過程Ⅲ)就得到反應產物*A- (*Cn) - C(z)。在過程II中,有兩種可能發生的情況。

①當底物手性與試劑手性是匹配對情況時,作為主要產物*A-*C-*C-*B的立體選擇性要高於底物控制產物*A-C(x)的立體選擇性,這是理想的情況。 ②如果底物手性與試劑手性處於錯配對時, *A-*C-*C-*B將是次要產物。解決的辦法就是採用相反構型的手性試劑C(y)—*B;如果採用試劑的非對映面選擇性足夠大,達到超過*A-C(x)的非對映面選擇性,此時就可不必顧忌底物的手性影響。採用這些對策高選擇性地建立新的不對稱碳,這也就是人們研究雙不對稱反應的真正目的。

可通過下面的例子(圖7-7)來說明雙不對稱反應的用途和意義。

手性底物59與非手性烯醇硼試劑62a反應生成60、61的混合物,比例為3:2,其非對映選擇性不佳。經過篩選了一系列手性烯醇硼試劑后發現,(S)—62能提供非常好的不對稱誘導效果。現在,手性底物醛59與手性烯醇硼試劑(S)—62的反應得到產物63與64比例大於100:1,屬於匹配對反應。改變烯醇硼試劑的手性,為相反的構型(R)—62,則帶來相反的結果,63/64=1:30。因此,59和(S)—62及59和(R)—62反應分別為匹配對反應和錯配對反應。但即使在錯配對情況下,對於合成目的而言,生成64的立體選擇性也(非對映選擇性30/1)已足夠好。該醛醇縮合反應的立體化學得到了充分的控制,清楚地表明了雙不對稱反應的威力。

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