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神經再生過程可分為三個階段:軸突芽生;再生軸突的生長、延伸;恢復神經支配原靶器官。其中,雪旺細胞(schwann cell,Sc,又名施萬細胞)因其在周圍神經結構組成中的特殊地位和作用,一直是研究的重點。

1雪旺細胞促進軸突再生

Bravin等在中樞神經系統(CNS)的軸突斷傷區域植入Sc,發現軸突很快長入移植體,其生長與Sc的排列方式一致,且大多數軸突可以長入遠端實質,有一些還恢復了天然的聯繫。Sayers等認為,成年哺乳動物CNS損傷后無法再生的原因是該部位的神經營養因子濃度過低之故。已經證明,Sc可以分泌多種神經營養因子。

2雪旺細胞促進再生軸突的髓鞘化

瓦勒變性發展到一定階段,新生的Sc重新進入神經束中殘留的基膜管,形成Bungner帶,再生軸突將沿著Bungner帶向前延伸。在硝酸過氧化乙醯/聚氯乙烯(PAN/PVC)管修復脊髓橫斷損傷的研究中,種植了Sc的這種半透管中的軸突的數量和長度均優於相應的無細胞管。
在對CNS的脫髓鞘實驗模型的研究中發現,移植入CNS的Sc可以與原有的少突膠質細胞競爭性地使脊髓神經軸突復髓鞘化,其產生的髓磷脂包繞神經軸突,超微結構接近正常,這是神經傳導恢復的基礎。Martini等認為,Sc表達的細胞粘附分子(如NCAM和L1)、髓磷脂相關糖蛋白(MAG)和P0均參與周圍神經系統的髓磷脂形成,其中P0起核心作用,NCAM、L1和MAG則主要起穩定髓鞘的作用。

3雪旺細胞的復神經支配作用

在發育階段,Sc由一種前體細胞發育成形態學和功能上完全不同的兩類,即髓鞘形成細胞和非髓鞘形成細胞。以上兩類細胞的分化是可逆的,如果神經離斷後,這兩類細胞都可回復到發育早期的「活躍細胞」階段。這種活躍細胞也覆蓋神經-肌肉介面處,有學者發現肌肉神經切斷後,很快就有終末Sc伸出突起長入肌肉,長度達幾百毫米。而且神經解剖(銀染)顯示,再生的軸突往往要長過原終板的位置,目前看來是延伸的Sc突起對軸突的影響。這種在失神經支配肌肉中延伸的Sc突起的意義在於給軸突的延伸提供了一種成分完整而且是最優的基質,這些突起會與鄰近終板的Sc突起形成網路,使許多終板可以相互聯繫。因此,可以解釋肌纖維在復神經支配后往往有多神經支配的現象,而且一些不完全失神經支配的肌纖維可由鄰近終板的Sc突起搭橋而將芽生軸突引入,獲得再生神經支配。

4雪旺細胞與再生神經纖維的細胞間作用

對中樞神經元的再生研究表明,正常環境下損傷后再生是非常困難的,但若將帶有Sc的周圍神經移植物、帶有Sc提取物的移植體與空的基底板移植體比較,發現植入網狀區后神經元再生的情況在Sc移植體最好,而在空移植體則未見再生,說明Sc提供的細胞表面是非常重要的。
近年來將發現於細胞表面和細胞外的可以調節神經發育、突觸活性、損傷后再生過程的一些因子統稱為神經識別分子。這個迅速膨脹的家族主要包括免疫球蛋白超家族、Ⅲ型纖維連接素和表皮生長因子(EGF)三大家族。其它識別分子家族則包括整合素、蛋白聚糖和聚糖結合連接素等。細胞間的識別方式除了「蛋白-蛋白」形式的交互作用以外,「蛋白-碳水化合物」和「碳水化合物-碳水化合物」形式的交互作用在再生過程中也有重要體現(如P0)。
研究表明,神經元延伸時對與其接觸的底物是非常具有選擇性的,而且一旦與Sc接觸,神經纖維的延伸就會嚴格限制在Bungner帶內。因為外周神經損傷后,Sc大量表達細胞粘附分子L1、NCAM和PSA-NCAM(NCAM的多聚涎酸形式),因而Sc的作用很可能與這二者有關。NCAM和L1是屬於免疫球蛋白基因超家族的跨膜糖蛋白,均通過嗜同種抗原機制介導非Ca2+依賴性細胞粘附。Zhang等對NCAM和L1的研究表明,再生中的中樞神經元表面表達大量的NCAM和L1,主要位於神經元與Sc接觸的膜之間,Sc表面表達的NCAM和L1是促進中樞神經元再生且通過神經移植體的關鍵物質。一方面,粘附分子通過直接的粘附作用來引導神經元,還通過第二信使的級聯放大在細胞生理方面產生多種的效應。如NCAM和L1可以使位於生長錐膜的α、β微管蛋白的pp60c-src依賴性酪氨酸磷酸化向下調節,從而加強微管蛋白的聚合,穩定延伸過程中軸突內細胞骨架。
PSA(polysialylated acid)具有系統發生的高度保守性,集中表達於新生和正在分支的神經元,由於其體積龐大並帶有密集的負電荷,與NCAM結合后可利用其排斥作用增強細胞的遷移和分支。另外,一類較少見的酸性聚糖是碳水化合物結構,可以被單克隆抗體HNK-1識別,這種抗體最早見於人類自然殺傷細胞(human nature killer,HNK)。在淋巴瘤病人中,大量分泌HNK-1抗體的主要靶目標是髓磷脂相關糖蛋白,後者是一種免疫超家族識別分子。事實上,這種HNK-1碳水化合物還出現於其它的神經識別分子上(如NCAM、L1和P0),以及一過性表達的軸突表面糖蛋白TAG-1/Axonin-1、蛋白聚糖和tenascin家族分子。HNK-1並不同時「修飾」這些分子,說明其合成具有發育的調節性。其中較引人注目的是P0,它是人類周圍神經髓磷脂中的主要糖蛋白,既可以是HNK-1的受體,又可以是載體,其單體形式是跨膜糖蛋白,具有「蛋白-蛋白」結合位點和「碳水化合物-蛋白」結合位點。其單體分子間的交互作用可以是同細胞膜上的,也可以是相鄰、相對細胞膜上的。基於這些作用形式的組合,不同細胞間可以重疊在一起或發生聯繫。一些研究表明,這種帶有HNK-1碳水化合物可能參與髓鞘化過程中Sc的環狀螺旋形成,而且在成年時穩定這些環狀結構。對小鼠的研究結果表明,HNK-1的特殊意義還在於其僅表達在與運動神經元發生聯繫的髓鞘形成Sc上,而在感覺神經元相關相關的Sc則不表達。其它表達HNK-1的位點還有密質髓磷脂和基膜板,以上三個位點都是運動神經元損傷后再生時要參照的路線位點,對運動神經元的影響類似航海時的燈塔。具體攜帶HNK-1的分子是MAG。
運動神經元可能在再生過程中尋找「屬於」它的Sc,因為運動性的Sc會被再生的運動性軸突誘導出HNK-1,而且這種Sc的「記憶性」似乎是不依賴於軸突作用的,即使與運動性軸突接觸,感覺性Sc也不會表達HNK-1。
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