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青霉素(或稱盤尼西林)是指分子中含有青黴烷、能破壞細菌的細胞壁並在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素。青霉素是很常用的抗菌藥品。但每次使用前必須做皮試,以防過敏。它的出現開創用抗生素治療疾病的新紀元。通過數十年的完善,青霉素針劑和口服青霉素已能分別治療肺炎、肺結核、腦膜炎、心內膜炎、白喉、炭疽等病。

1 青霉素 -歷史

青霉素青霉素

20世紀40年代以前,人類一直未能掌握一種能高效治療細菌性感染且副作用小的藥物。當時若某人患了肺結核,那麼就意味著此人不久就會離開人世。為了改變這種局面,科研人員進行了長期探索,然而在這方面所取得的突破性進展卻源自一個意外發現。 亞歷山大·弗萊明由於一次幸運的過失而發現了青霉素。1928年2月13日英國倫敦大學聖瑪莉醫學院細菌學教授弗萊明在他一間簡陋的實驗室里研究導致人體發熱的葡萄球菌。由於蓋子沒有蓋好,他發覺培養細菌用的瓊脂上附了一層青黴菌。這是從樓上的一位研究青黴菌的學者的窗口飄落進來的。使弗萊明感到驚訝的是,在青黴菌的近旁,葡萄球菌忽然不見了。這個偶然的發現深深吸引了他,他設法培養這種黴菌進行多次試驗,證明青霉素可以在幾小時內將葡萄球菌全部殺死。弗萊明據此發明了葡萄球菌的剋星—青霉素。1938年由麻省理工學院的錢恩(Earnest Chain, 1906-1979)、弗洛里(Howard Florey, 1898-1968)及希特利(Norman Heatley, 1911-2004)領導的團隊提煉出來。

距青霉素最遠的細菌個大、色濃,活力十足;距青黴菌較近的細菌個較小、色較淺,活力較差;而最接近青黴菌的細菌個最小、色發白,顯然已經死亡。由於青霉素的發現和大量生產,拯救了千百萬肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血症患者的生命,及時搶救了許多的傷病員。青霉素的出現,當時曾轟動世界。為了表彰這一造福人類的貢獻,弗萊明、錢恩、弗羅里於1945年共同獲得諾貝爾醫學和生理學獎。

第二次世界大戰促使青霉素大量生產。1943年,已有足夠青霉素治療傷兵;1950年產量可滿足全世界需求。青霉素的發現與研究成功,成為醫學史的一項奇迹,青霉素從臨床應用開始,已發展為三代。

2 青霉素 -特點

青霉素青霉素和其它β-內醯胺類抗生素

青霉素類抗生素是β-內醯胺類中一大類抗生素的總稱,由於β-內醯胺類作用於細菌的細胞壁,而人類只有細胞膜無細胞壁,故對人類的毒性較小,除能引起嚴重的過敏反應外,在一般用量下,其毒性不甚明顯,但它不能耐受耐葯菌株(如耐葯金葡)所產生的酶,易被其破壞,且其抗菌譜較窄,主要對革蘭氏陽性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分,鉀鹽不僅不能直接靜注,靜脈滴注時,也要仔細計算鉀離子量,以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能,造成死亡。

青霉素類抗生素的毒性很小,是化療指數最大的抗生素。但其青霉素類抗生素常見的過敏反應在各種藥物中居首位,發生率最高可達5%—10% ,為皮膚反應 ,表現皮疹、血管性水腫,最嚴重者為過敏性休克,多在注射后數分鐘內發生,癥狀為呼吸困難、發紺、血壓下降、昏迷、肢體強直,最後驚厥,搶救不及時可造成死亡。各種給葯途徑或應用各種製劑都能引起過敏性休克,但以注射用藥的發生率最高。過敏反應的發生與藥物劑量大小無關。對本品高度過敏者,雖極微量亦能引起休克。注入體內可致癲癇樣發作。大劑量長時間注射對中樞神經系統有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停葯或降低劑量可以恢復。

3 青霉素 -分類

青霉素G類:如青霉素G鉀、青霉素G鈉、長效西林等。 

青霉素V類:(別名:苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙醯胺基青黴烷酸) 如青霉素V鉀等(包括有多種劑型)。

耐酶青霉素:如苯唑青霉素(新青Ⅱ號)、氯唑青霉素等。 

廣譜青霉素:如氨苄青霉素、羥氨苄青霉素等。 

抗綠膿桿菌的廣譜青霉素:如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等。 

氮咪青霉素:如美西林及其酯匹美西林等,其特點為較耐酶,對某些陰性桿菌(如大腸、克雷伯氏和沙門氏菌)有效,但對綠膿桿菌效差。

4 青霉素 -人體反應

口服后吸收迅速,約75%-90%可自胃腸道吸收,食物對藥物吸收的影響不顯著,它的蛋白結合率為17%-20%,血消除半衰退期(t1/2)為1到1.3小時,服藥后約24%-33%的給藥量在肝內代謝,6小時內46%-68%給藥量以原型葯自尿排出,尚有部分藥物經過膽道排泄,嚴重腎功能不全患者血清半衰期可延長至7小時。血清透析可清除青霉素,腹膜透析則無清除本品的作用。

5 青霉素 -藥理分析

青霉素青霉素——生產車間

內服易被胃酸和消化酶破壞。肌注或皮下注射后吸收較快,15—30min達血葯峰濃度。青霉素在體內半衰期較短,主要以原形從尿中排出。

青霉素藥理作用是干擾細菌細胞壁的合成。青霉素的結構與細胞壁的成分粘肽結構中的D-丙氨醯-D-丙氨酸近似,可與後者競爭轉肽酶,阻礙粘肽的形成,造成細胞壁的缺損,使細菌失去細胞壁的滲透屏障,對細菌起到殺滅作用。

對革蘭陽性球菌及革蘭陽性桿菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌、放線菌以及部分擬桿菌有抗菌作用。

6 青霉素 -臨床應用

1. 青霉素:青霉素適用於溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、對青霉素敏感(不產青霉素酶)金葡菌等革蘭陽性球菌所致的感染,包括敗血症、肺炎、腦膜炎、咽炎、扁桃體炎、中耳炎、猩紅熱、丹毒等,也可用於治療草綠色鏈球菌和腸球菌心內膜炎,以及破傷風、氣性壞疽、炭疽、白喉、流行性腦脊髓膜炎、李斯特菌病、鼠咬熱、梅毒、淋病、雅司、回歸熱、鉤端螺旋體病、奮森咽峽炎、放線菌病等。青霉素尚可用於風濕性心臟病或先天性心臟病患者進行某些操作或手術時,預防心內膜炎發生。

普魯卡因青霉素的抗菌譜與青霉素基本相同,供肌注,對敏感細菌的有效濃度可持續24小時。適用于敏感細菌所致的輕症感染。

苄星青霉素的抗菌譜與青霉素相仿,本葯為長效製劑,肌注120萬單位后血中低濃度可維持4周。本葯可用於治療溶血性鏈球菌咽炎及扁桃體炎,預防溶血性鏈球菌感染引起的風濕熱;本葯亦可用於治療梅毒。

青霉素青霉素

青霉素V對酸穩定,可口服。抗菌作用較青霉素為差,適用于敏感革蘭陽性球菌引起的輕症感染。

2. 耐青霉素酶青霉素類:本類藥物抗菌譜與青霉素相仿,但抗菌作用較差,對青霉素酶穩定;因產酶而對青霉素耐葯的葡萄球菌對本類藥物敏感,但甲氧西林耐葯葡萄球菌對本類藥物耐葯。主要適用於產青霉素酶的葡萄球菌(甲氧西林耐葯者除外)感染,如敗血症、腦膜炎、呼吸道感染、軟組織感染等;也可用於溶血性鏈球菌或肺炎鏈球菌與耐青霉素葡萄球菌的混合感染。單純肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌或青霉素敏感葡萄球菌感染則不宜採用。

3. 廣譜青霉素類:氨苄西林與阿莫西林的抗菌譜較青霉素為廣,對部分革蘭陰性桿菌(如流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌)亦具抗菌活性。對革蘭陽性球菌作用與青霉素相仿。本類藥物適用于敏感細菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血症、心內膜炎等。氨苄西林為腸球菌感染的首選用藥。

哌拉西林、阿洛西林和美洛西林對革蘭陰性桿菌的抗菌譜較氨苄西林為廣,抗菌作用也增強。除對部分腸桿菌科細菌外,對銅綠假單胞菌亦有良好抗菌作用;適用於腸桿菌科細菌及銅綠假單胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等。

7 青霉素 -用法和用量

片劑:每片0.25克。膠囊劑:每粒0.25克。注射劑:每支2毫升,含葯0.25克。滴眼劑:8毫克:0.02克。口服,每天成人1—2克;兒童每日按千克體重服用50—100毫克,分2—4次。肌注,成人每次0.5—1克,每天2次;兒童每日按千克體重服用25—50毫克,分2次。

靜脈滴注,劑量同肌注,因注射劑系以丙二醇為溶劑,用時以等滲葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋至2.5毫克:毫升供用,即2毫克(0.25克)以100毫升輸液稀釋,並應以乾燥空針抽取,以免析出結晶,稀釋完后應仔細檢查無結晶析出,方可使用。

8 青霉素 -不良反應

1、主要毒性反應是抑制骨髓造血機能,引起粒細胞及血小板減少症,用藥期間如發現輕度白細胞或血小板減少,應立即停葯,一般可恢復。氯黴素所致的再生障礙性貧血雖少見,但難逆轉,常可致死,多發生於兒童長期反覆用氯黴素者,偶有用量很少而發病者。

2、過敏反應較少見,但也可引起皮疹,藥物熱。少數可引起黃疸,原有肝臟疾病者甚至可引起急性肝壞死。

3、可引起精神癥狀如幻覺、譫妄,大多發生於用藥后3—5日,停葯后兩日內可消失。

4、口服后可發生胃腸道反應,如噁心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等。

9 青霉素 -生產方法

青霉素青霉素——分類

天然青霉素與半合成青霉素生產方法完全不同。

天然青霉素

青霉素G生產可分為菌種發酵和提取精製兩個步驟。

1、菌種發酵:將產黃青黴菌接種到固體培養基上,在25℃下培養7—10天,即可得青黴菌孢子培養物。用無菌水將孢子製成懸浮液接種到種子罐內已滅菌的培養基中,通入無菌空氣、攪拌,在27℃下培養24~28h,然後將種子培養液接種到發酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養基中,通入無菌空氣,攪拌,在27℃下培養7天。在發酵過程中需補入苯乙酸前體及適量的培養基。

2、提取精製:將青霉素發酵液冷卻,過濾。濾液在pH2~2.5的條件下,於萃取機內用醋酸丁酯進行多級逆流萃取,得到丁酯萃取液,轉入pH7.0~7.2的緩衝液中,然後再轉入丁酯中,將此丁酯萃取液經活性炭脫色,加入成鹽劑,經共沸蒸餾即可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素G鉀鹽通過離子交換樹脂(鈉型)而製得。

半合成青霉素

以6APA為中間體與多種化學合成有機酸進行醯化反應,可製得各種類型的半合成青霉素。6APA是利用微生物產生的青霉素醯化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反應一般在40—50℃、pH8—10的條件下進行;酶固相化技術已應用於6APA生產,簡化了裂解工藝過程。6APA也可從青霉素G用化學法來裂解製得,但成本較高。側鏈的引入系將相應的有機酸先用氯化劑製成醯氯,然後根據醯氯的穩定性在水或有機溶劑中,以無機或有機鹼為縮合劑,與6APA進行醯化反應。縮合反應也可以在裂解液中直接進行而不需分離出6APA。

青霉素濃縮法

利用青霉素特異性地殺死野生型細胞、保留營養缺陷型細胞的方法。青霉素能抑制細菌細胞壁的合成,所以只能殺死生長繁殖中的細菌,而不能殺死停止分裂的細菌。在只能使野生型生長而不能使突變型生長的選擇性液體培養基中,野生型被青霉素殺死,而突變型則不被殺死,從而淘汰野生型,使突變型得以濃縮。可適用於細菌和放線菌,是營養缺陷型突變體篩選的常用方法之一。 

10 青霉素 -過敏急救措施

1、立即停葯,平卧,就地搶救,採用頭低足高位。

2、皮下注射 0.1% 鹽酸腎上腺素 0.5-1 毫升,兒童酌減,每隔半小時可再皮下注射 0.5 毫升,直至脫離危險期。
3、心臟停跳者,行心臟胸外按壓術或心內注射 0.1% 鹽酸腎上腺素 1 毫升.

4、吸氧,呼吸抑制時口對口人工呼吸,並肌肉注射尼可剎米或山梗菜鹼等呼吸中樞興奮劑。

喉頭水腫影響呼吸時行氣管切開術。

5、用氫化考的松 200 毫克,,或地塞米松 5-10 毫克加入 50%G • S40 毫升中靜脈注射,或加入 5-10%G • S500 毫升中靜滴。

6、根據病情需要可用血管活性藥物如多巴胺,阿拉明等。

7、糾正酸中毒及組織胺藥物的應用。

8、注意保暖,防止感冒,要做好護理記錄,不要搬動。

9、可針刺人中,內關,印堂,合谷,湧泉等急救穴位。

10、可用艾條灸內關,合谷,湧泉,關元,中脘等穴位。

11 青霉素 -注意事項

青霉素青霉素——發現者

1、口服或注射給葯時忌與鹼性藥物配伍,以免分解失效。

2.本品不宜與鹽酸四環素、卡那黴素、多粘菌素E、磺胺嘧啶鈉、三磷酸腺苷、輔酶A等混合靜滴,以免發生沉澱或降效。

3、氯黴素與青霉素一般不要聯用,因氯黴素為抑菌劑,而青霉素為繁殖期殺菌劑,聯用可影響青霉素的抗菌活性而降效。但這一問題尚有爭論,意見不一,因兩者聯用對革蘭陽性菌、陰性菌混合感染及顱內感染臨床效果好。解決的辦法,如需聯用,宜先用青霉素2—3小時后再用氯黴素。

4、由於本品可抑制某些肝臟酶的活性,因此可干擾甲苯磺丁脲、苯妥英鈉和雙香豆素在人體內的生物轉化,可增強甲苯磺西脲、苯妥英鈉的作用,對雙香豆素和華法林的抗凝作用均可增強。

5、嬰兒、肝、腎功能減退者慎用,妊娠末期產婦慎用,哺乳期婦女忌用。

應用青霉素前除做皮試外,還要注意以下幾點

1、要到有搶救設備的正規醫療單位注射青霉素,萬一發生過敏反應,可以得到及時有效的搶救治療。在注射過程中任何時候出現頭暈心慌、出汗、呼吸困難等不適,都要立即告訴醫生護士。

2、注射完青霉素,至少在醫院觀察20分鐘,無不適感才可離開。

3、不要在極度飢餓時應用青霉素,以防空腹時機體對藥物耐受性降低,誘發暈針等不良反應。

4、兩次注射時間不要相隔太近,以4—6小時為好。靜脈點滴青霉素時,開始速度不要太快,每分鐘以不超過40滴為宜,觀察10—20分鐘無不良反應再調整輸液速度。

5、如果當天有注射青霉素史,在家中出現頭暈心慌、出汗、呼吸困難等不適,應及時送醫院診治。 

12 青霉素 -耐藥性

細菌對青霉素類產生耐藥性主要有三種機制:

1、細菌產生β內醯胺酶,使青霉素類水解滅活;

2、細菌體內青霉素作用靶位—青霉素結合蛋白髮生改變;

3、細胞壁對青霉素類的滲透性減低。

其中以第一種機制最為常見,也最重要。青霉素類抗生素水溶性好,血消除半衰期大多不超過2小時,主要經腎排出,多數品種可經血液透析清除。按中國衛生部規定,使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮膚試驗,陽性反應者禁用。

13 青霉素 -青霉素應用中的相互作用

近年來,臨床中出現濫用藥物的問題,造成一些不良反應,尤其是青霉素與其他藥物的配伍應用,所產生的相互作用和不良反應是不可忽視的。
  
1、青霉素不可與同類抗生素聯用
  
由於它們的抗菌譜和抗菌機制大部分相似,聯用效果並不相加。相反,合併用藥加重腎損害,還可以引起呼吸困難或呼吸停止。它們之間有交叉抗藥性,不主張兩種β-內醯胺類抗生素聯合應用。
  
2、青霉素不可與磺胺和四環素聯合用藥
  
青霉素屬繁殖期「殺菌劑」,阻礙細菌細胞壁的合成,四環素屬「抑菌劑」,影響菌體蛋白質的合成,二者聯合作用屬拮抗作用,一般情況下不應聯合用藥。臨床資料表明單用青霉素抗菌效力為90%,單用磺胺類藥效力為81%,兩者聯合用藥抗菌效力為75%,若非特殊情況不可聯合使用。
  
3、青霉素不可與氨基苷類聯合用藥
  
兩者混合同於輸液器給病人輸液,因青霉素的β-內醯胺可使慶大黴素產生滅活作用,其機製為兩者之間發生化學相互作用,故嚴禁混合應用,應採用青霉素靜脈滴注,慶大黴素肌肉注射。
  
綜上所述,青霉素聯用不當,由於藥物的相互作用,而導致藥物不良反應是不可低估的。青霉素是治療各種感染性疾病的最常用抗生素,嚴格掌握用藥的適應證,合理聯用,措施得力,減少不必要的不良反應。

14 青霉素 -家族簡介

青霉素青霉素

青霉素用於臨床是40年代初,人們對青霉素進行大量研究后又發現一些青霉素,當人們又對青霉素進行化學改造,得到了一些有效的半合成青霉素,70年代又從微生物代謝物中發現了一些母核與青霉素相似也含有β-內醯胺環,而不具有四氫噻唑環結構的青霉素類,可分為三代:

第一代青霉素指天然青霉素,如青霉素G(苄青霉素);

第二代青霉素是指以青霉素母核-6-氨基青黴烷酸(6-APA),改變側鏈而得到半合成青霉素,如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素;

第三代青霉素是母核結構帶有與青霉素相同的β-內醯胺環,但不具有四氫噻唑環,如硫黴素、奴卡黴素。

15 青霉素 -濃縮法

利用青霉素特異性地殺死野生型細胞、保留營養缺陷型細胞的方法。青霉素能抑制細菌細胞壁的合成,所以只能殺死生長繁殖中的細菌,而不能殺死停止分裂的細菌。在只能使野生型生長而不能使突變型生長的選擇性液體培養基中,野生型被青霉素殺死,而突變型則不被殺死,從而淘汰野生型,使突變型得以濃縮。可適用於細菌和放線菌,是營養缺陷型突變體篩選的常用方法之一。

16 青霉素 -評價

青霉素是一種高效、低毒、臨床應用廣泛的重要抗生素。它的研製成功大大增強了人類抵抗細菌性感染的能力,帶動了抗生素家族的誕生。它的出現開創了用抗生素治療疾病的新紀元。通過數十年的完善,青霉素針劑和口服青霉素已能分別治療肺炎、肺結核、腦膜炎、心內膜炎、白喉、炭疽等病。繼青霉素之後,鏈黴素、氯黴素、土霉素、四環素等抗生素不斷產生,增強了人類治療傳染性疾病的能力。但與此同時,部分病菌的抗藥性也在逐漸增強。為了解決這一問題,科研人員目前正在開發藥效更強的抗生素,探索如何阻止病菌獲得抵抗基因,並以植物為原料開發抗菌類藥物。

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