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非甾體類抗炎葯

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解熱鎮痛抗炎葯是一類具有解熱、鎮痛,多數還有抗炎、抗風濕作用的藥物。由於其化學結構和抗炎機制與糖皮質激素甾體抗炎葯(SAIDS)不同,故又稱為非甾體類抗炎葯(NSAIDS)。阿司匹林是這類藥物的代表,故又將這類藥物稱為阿司匹林類藥物。

   
  

1 非甾體類抗炎葯 -NSAID的作用機制

  不同種類的NSAID有相同的作用機制。它們都是通過抑制環氧化酶的活性,從而抑制花生四烯酸最終生成前列環素(PGI1),前列腺素(PGE1,PGE2)和血栓素A2(TXA2)。
  前列腺素有許多功能:使血管通透性增加;各種組織動脈擴張;調節腎血流,使腎濾過率增加;促進鈉排泄,降低血壓;抑制胃酸分泌;使子宮肌纖維收縮,溶解黃體;舒張氣管平滑肌;使鼻粘膜血管收縮;抑制血小板聚集;促進骨吸收;抑制甘油脂分解等。
  NSAID除了抑制前列腺素的合成外,還可抑制炎症過程中緩激肽的釋放,改變淋巴細胞反應,減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬作用。也正因為NSAID抑制了前列腺素的合成,所以除了有止痛和抗炎作用外,還同時出現相應的副作用。主要表現在胃腸道與腎臟兩方面。

2 非甾體類抗炎葯 -NSAID的分類和用法


  NSAID的分類NSAID種類繁多,美國食品醫藥管理局(FDA)確認的NSAID分成三類:即乙醯水楊酸鹽類,包括阿司匹林;非乙醯基水楊酸鹽類,包括水楊酸鎂、水楊酸鈉、水楊酸膽鹼鎂、二氟尼柳(二氟苯水楊酸)、雙水楊酸酯;非水楊酸鹽類,包括布洛芬、吲哚美辛(消炎痛)、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮(萘普酮)、吡羅昔康(炎痛喜康)、保泰松、雙氯滅痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。也有文獻按藥物的半衰期長短分類。半衰期長的藥物,如萘普生、芬布芬、舒林酸、吡羅昔康等每日服2次或1次即可,而半衰期短的藥物則應每日給予3~4次。若給予阿司匹林每日3000mg以上,則半衰期明顯延長。
  NSAID的選擇為評價NSAID的藥效,對絕大多數NSAID都和普通阿司匹林進行過比較。總的來說,它們比普通阿司匹林更耐受,但沒有一個在解除疼痛和抗炎方面比阿司匹林更有效,反而增加胃腸道副作用,所以應當避免與阿司匹林並用。儘管各種NSAID藥物在藥效和安全性方面的差異不大,但價格差別卻很大,所以在選擇藥物時還應當盡量考慮經濟因素。
  NSAID的評價NSAID的止痛效果在開始用藥后即可得知,而其抗炎的作用需要1~2個星期後才能完全建立。因此在換一種葯之前,要等足夠的時間來評價療效。
  NSAID的劑量 小劑量NSAID有解熱、鎮痛作用,大劑量才有抗炎作用。國內NSAID的用量一般偏小,如布洛芬,抗炎時的劑量應為0.6g每日3~4次,國外最大劑量為每日3.2g,而國內只用到0.2~0.6g,每日3次。再如萘普生,抗炎時劑量為0.5~0.75g,每日2次,國內為0.25g,每日2次。劑量的不足顯然限制了NSAID藥效的發揮。
  使用NSAID的時機 在臨床明確有炎症存在時才使用NSAID。當無炎症存在或炎症很輕時,應當考慮非藥物性的治療,如減輕體重,使用拐杖或固定,以及輕度的活動等。或者使用無抗炎作用的止痛藥,如對乙醯氨基酚(撲熱息痛)在治療骨性關節炎引起的疼痛中與布洛芬同樣有效。還應注意,對類風濕關節炎而言,因NSAID只能控制癥狀,不能防止疾病的發展及合併症的發生,故應盡量早使用緩解病情藥物,如甲氨蝶呤、金製劑、青黴胺等。
  使用NSAID的個別化原則 NSAID的使用不是千篇一律、人人都一樣的。一個患者對哪一種 NSAID效果最好、需要多大劑量,有什麼副作用,都存在個體差異,因之用藥要個別化。對一個患者而言,一種NSAID應用足夠大的耐受劑量,試用二三周無效即可改用另一種NSAID。
[編輯本段]三、NSAID對胃腸道的副作用及其防治
  前列腺素除了有促進炎症反應的作用外,還在對出血的控制、保護胃粘膜方面有重要作用。由於NSAID抑制了前列腺素的合成,因此在起抗炎作用的同時,也造成了對胃腸道的副作用。其主要表現為胃、十二指腸潰瘍引起的上消化道出血。據美國FDA統計,服用NSAID 3個月的患者,胃腸道潰瘍、出血和穿孔的發生率為1%~2%,服用1年的患者則發生率在 2%~5%。
  (一)胃腸道副作用的機制
  1.對粘膜表面直接的損害:以普通阿司匹林最為突出。有人報道正常胃腸粘膜的血液丟失為每日2ml,服用阿司匹林後為每日l~15ml。在服用阿司匹林后 1 小時內,胃鏡檢查發現胃粘膜小紅點和紅斑。粘膜糜爛發生在服用阿司匹林3~7日內。阿司匹林是相對可溶性的弱酸,在pH<3.5時去離子化,成為脂溶性,擴散入粘膜細胞,轉變成離子形式,造成粘膜細胞損傷。因此,提高胃液pH值,使用腸溶性阿司匹林可以減少粘膜損害。
  2.全身前列腺素合成的抑制:胃及十二指腸粘膜的局部前列腺素可以增加上皮細胞分泌碳酸氫根離子以中和氫離子;還可以增加上皮細胞表面斥水性的磷脂顆粒的含量,對粘膜也起一定保護作用;另外,前列腺素增加粘膜的血流,而粘膜的血流對於提供基本的養分和清除漏過粘膜屏障的氫離子非常重要。實踐表明,外源性的前列腺素,如甲基前列腺素主要是通過維持粘膜血流量使得粘膜在與毒性物質接觸后免受損害。當前列腺素合成受抑制時,粘膜分泌碳酸氫根離子、粘膜的血流量及上皮表面磷脂顆粒均減少,使粘膜的防禦能力下降,導致粘膜損害。實驗表明胃腸道外使用NSAID同樣可以造成潰瘍,因NSAID可以通過血液、膽汁、十二指腸、胃反流三條途徑達到胃腸粘膜。較弱的前列腺素抑製劑造成的胃腸道損害也較小。
  3.抗血小板凝集效應:NSAID抑制血小板凝集,使得十二指腸原有的潰瘍出血。腸道原有病變,如憩室及血管畸形出血,其主要是抑制了血栓素A2的合成。
  4.其他機制:指的是與前列腺素有關或無關的機制,可能與白細胞功能和淋巴細胞的免疫調節有關。總之,NSAID引起胃腸道損傷的機制較複雜。NSAID的胃腸道副作用包括臨床上出現腹部不適,內鏡所見的粘膜損害和潰瘍及各種併發症。
  (二)胃腸道副作用的防治
  易出現胃腸道副作用的危險因素是:①原有潰瘍及其他併發症者;②飲酒(腐蝕作用),吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌),飲咖啡(誘導鹽酸分泌)和酸性飲料(降低pH);③同時使用皮質激素或用華法林抗凝者;④兒童、孕婦及大於60歲老人;⑤大劑量或長期使用NSAID者;⑥對NSAID不耐受者;⑦近期出現的上腹痛;⑧合併有心血管、腎、高血壓、肝病等慢性疾病。具有①、②以上兩種因素的患者,潰瘍發生率為普通人群的2~3倍。老年人中發生有生命危險的胃、十二指腸穿孔和出血者比例高,與NSAID相關的死亡幾乎均發生在60歲以上的人群中。對同時有2~3種危險因素為高危者,在服用NSAID時為防止出血、穿孔,要用預防藥物。要嚴格掌握NSAID的適應證,對確有炎症存在者才給予NSAID,對僅有疼痛而沒有炎症的病人可以給一些簡單而有效的止痛藥。對有炎症病人還可以選擇其他治療方法,如關節腔內注射非醯基水楊酸鹽或小劑量皮質激素。

3 非甾體類抗炎葯 -NSAID對腎臟的副作用及其防治


  NSAID對腎臟副作用的機制在於腎臟灌注和腎小球濾過率的下降。PGE2、PGI2可以擴張血管,抑制腎小管對血管緊張素的反應,維持腎血流量。NSAID抑制前列腺素合成,使得腎灌注不能得以維持,致使體液和電解質紊亂,可發生從輕微的水鈉瀦留、高血鉀到可逆性的急性腎臟功能不全、間質性腎炎及腎壞死等。
  有以下一些危險因素者易發生腎臟副作用:①年齡大於60歲;②動脈硬化,或同時服用利尿劑者。③血肌酐>177.8μmol/L,腎功能下降者。④腎低灌註:如低鈉、低血壓,肝硬化、腎病綜合征、充血性心力衰竭、使用利尿劑等。
  在沒有明確的危險因素存在時,NSAID對腎臟的副作用很小。相對而言,舒林酸和雙水楊酸酯比其他NSAID對腎臟的副作用更小一些。舒林酸在口服吸收代謝成具有活性的硫化物類和無活性的碸類產物,其中硫化物是前列腺素合成酶的抑製劑,具有較強的抗炎、鎮痛、解熱作用。舒林酸的生物活性存在於硫化代謝物中,因此其本身是前體藥物,而非活性的亞碸產物,較其他NSAID對胃粘膜刺激小。更重要的是舒林酸對腎外環氧化酶的活性有明顯抑制作用,但不影響尿-酮-前列腺素F1α排出量,亦不影響肌酐清除率和對氨基馬尿酸的清除及血漿腎素活性,所以當腎血流量和腎小球濾過率緊密依賴於前列腺素生成的腎功能輕度損害的病人,舒林酸可能是其他NSAID的安全替代品。另外對正在進行抗高血壓治療的病人,舒林酸亦是最合適的抗炎葯,因為它不同於其他NSAID,和抗高血壓藥物很少發生相應作用。在有危險因素存在時,所有NSAID的副作用都相似,舒林酸和雙水楊酸酯的優越性並不突出。因此有些作者認為當有腎臟危險因素存在時,應避免使用所有NSAID。

4 非甾體類抗炎葯 -其他副作用及其防治

  NSAID大多為有機酸,與血漿蛋白有高度結合力,從而增加藥物在炎症部位的濃度而發揮作用。多數病人對NSAID均能耐受。但幾乎無一種NSAID是安全的,主要毒性反應除胃腸道和腎臟方面外,尚有中樞神經系統、血液系統、皮膚和肝臟等副作用,這些副作用的發生常與劑量有關。少數病人發生過敏反應,如風疹、過敏性鼻炎、哮喘。這同使用劑量無關。這是由於前列腺素合成的減少,造成小血管和支氣管痙攣所致。
  常見的中樞神經癥狀有嗜睡,神志恍惚,精神憂鬱等。有報道布洛芬導致無菌性腦膜炎和吲哚美辛導致頭痛。老年人應用吲哚美辛、萘普生、布洛芬可發生精神模糊。超劑量的阿司匹林可造成昏迷。阿司匹林還可致耳鳴,聽力喪失。
  許多NSAID能抑制血小板環氧化酶的活性,阻斷凝血惡烷的產生,從而減少血小板的粘附作用,使原有潰瘍部位出血,這種作用在服用小於每日80mg的阿司匹林時更易發生。對正在抗凝治療的病人應避免使用NSAID,因NSAID與血漿蛋白結合可替代華法林與蛋白結合的位點,從而增加華法林的抗凝效應。手術前2周應停用阿司匹林,在必須使用NSAID時,可選用布洛芬、托美丁等,因它們在24小時內完全排出,且對血小板的凝集作用很小。
  NSAID對肝臟的毒性作用較小,但15%的病人有在服用NSAID后可有血清轉氨酶水平升高,膽紅素增多,凝血活酶時間延長,但嚴重的肝功損害少見,且停葯后均可恢復正常。保泰松所致的肝細胞膽汁淤積和肉芽腫肝炎可以使某些病人致命。長期服用NSAID的病人可發生角膜沉積和視網膜病變,粒細胞缺乏、惡性貧血也有發生。

5 非甾體類抗炎葯 -NSAID的使用原則

  1.劑量個體化。應明確即使按體重給葯,仍可因個體差異而使血中藥物濃度各不相同。應結合臨床對不同病人選擇不同劑量。老年人宜用半衰期短的藥物。
  2.中、小劑量NSAID有退熱止痛作用,而大劑量才有抗炎作用。
  3.通常選用一種NSAID,在足量使用2~3周后無效,則更換另一種,待有效后再逐漸減量。
  4.不推薦同時使用兩種NSAID,因為療效不增加,而副作用增加。
  5.在選用一系列NSAID后,如未出現有突出療效,可選用便宜和安全的藥物。
  6.有2~3種胃腸道危險因素存在時,應加用預防潰瘍病的藥物。
  7.具有一種腎臟危險因素時,選用合適的NSAID(如舒林酸),有兩種以上腎臟危險因素時,避免使用NSAID。
  8.用NSAID時,注意與其他藥物的相互作用,如β受體阻斷劑可降低NSAID藥效;應用抗凝劑時,避免同時服用阿司匹林;與洋地黃合用時,應注意防止洋地黃中毒。
  9.必須明確,NSAID雖常作為治療類風濕關節炎的一線藥物,能減輕臨床癥狀和某些體征,是由於其抗炎作用,但不能根治炎症,對類風濕關節炎的免疫病理機制無決定性影響,從而不能防止組織損傷、關節的破壞和畸形。

6 非甾體類抗炎葯 -其他


  非甾體類抗炎葯是與激素相對而言的,這一類藥物其化學結構中缺乏激素所具有的甾環,故而得名。它具有解熱、鎮痛和抗炎作用,是治療風濕性疾病的一線藥物。對於一些風濕性疾病,如早期類風濕關節炎、老年性關節炎及早期強直性脊柱炎等是首選藥物。此類藥物種類很多,目前最常用的有乙醯水楊酸(即阿司匹林)、消炎痛、布洛芬、芬必得、扶他林和奇諾力等。儘管這—類葯都是通過減少體內前列腺素的合成起作用,但各種藥物之間還存在一些細微的差別,具體用什麼,怎麼用,還需要醫生根據病人的具體情況進行指導。病人在應用非甾體類抗炎葯過程中的一個常見的現象是,不少病人因害怕藥物的副反應而不能連續服藥,往往「三天打漁,兩天晒網」,只在癥狀嚴重,疼痛不能忍受時才用藥,因而影響療效,病人產生「藥物有無療效」的疑問,應該指出的是:絕大部分非甾體類抗炎葯都是比較安全的,只要遵囑用藥,均可獲較好療效。
  目前常用的非甾體類抗炎葯很多,大致可分為以下幾種:
  (1)水楊酸類:最常用的是乙醯水楊酸,即阿司匹林.它的療效比較肯定,但副作用也十分明顯。阿司匹林的製劑目前多為腸溶片,用於解熱鎮痛時,一般每次0.3~0.5克,每日3次,飯後口服。用於抗風濕時,每日3~4次,每次 1.0—1.5克。要密切注意其副作用。
  (2)丙酸類:市場常見的品種有:布洛芬、芬必得、萘普生等。芬必得是布洛芬的緩釋劑,該類藥物不良反應較少,患者易於接收。萘普生的半衰期較長,為14~16小時,每日服用1~2次即可。用法為:布洛芬每次0.4~0.6克,每日3次;芬必得每次0.3~0.6克,每日2次;萘普生每次0.5~0.75克,每日1~2次。
  (3)吲哚類:有吲哚美辛(消炎痛)、奇諾力(舒林酸)等。此類藥物抗炎效果突出,解熱鎮痛作用與阿司匹林相類似。本類葯中,以消炎痛抗炎作用最強,奇諾力的腎毒性最小。用法:消炎痛每日口服3次,每次50毫克;奇諾力每日2次,每次0.2~0.4克,老年人及腎功能不良者應列為首選。
  (4)滅酸類:有甲滅酸、氯滅酸、雙氯滅酸和氟滅酸等。臨床上多用氟滅酸,每日3次,每次0.2克。
  (5)乙酸類:以雙氯芬酸鈉,即扶他林為最常用。用法:每日3次,每次50毫克。它不僅有口服製劑,還有可以在局部應用的乳膠劑以及緩釋劑,可以減輕胃腸道副作用。它的療效肯定。
  (6)喜康類:有炎痛喜康等,因其副作用很大,近來已很少使用。
  (7)吡唑酮類:有保泰松,羥基保泰松等。本葯因毒性大,也已很少用。

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