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非結核分枝桿菌病

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非結核分枝桿菌(nontuberculoaus mycobacteria,NTM)病指除人型、牛型結核桿菌及麻風桿菌以外的分枝桿菌感染所引起的肺部和肺外疾病,隨著HIV感染和AIDS的流行,非結核分枝桿菌病亦見增多。其組織病理學表現類似結核病,即滲出性病變、增殖性病變和硬化性病變。

1 非結核分枝桿菌病 -概述

非結核分枝桿菌病非結核分枝桿菌病

英文名:nontuberculoausmycobacteriosis,非結核分枝桿菌(nontuberculoausmycobacteriaNTM)病指除人型牛型結核桿菌及麻風桿菌以外的分枝桿菌感染所引起的肺部和肺外疾病,隨著HIV感染和AIDS的流行非結核分枝桿菌病亦見增多。其組織病理學表現類似結核病即滲出性病變、增殖性病變和硬化性病變。

非結核分枝桿菌曾有許多命名,如非典型分枝桿菌(atypcalmycobacteria)非分類分枝桿菌(anonymousunclassifiedmycobacteria)等但均不夠確切,目前普遍採用美國微生物學和疾病控制中心的命名,即非結核分枝桿菌其中以鳥複合分枝桿菌(M.aviumcomplex)堪薩斯分枝桿菌(M.Kartsasii)和蟾蜍分枝桿菌(M.xenopi)為引起肺部病變的最常見致病菌。

流行病學
非結核分枝桿菌病非結核分枝桿菌病
國外NTM感染率健康搜索在1.6%~7.3%之間,中國1979年全國結核病流調52萬人群中檢查痰標本681份,分離出NTM29株,分離率為4.3%中國常見的NTM感染有8種即堪薩斯分枝桿菌(M.kanssasii)、瘰癧分枝桿菌(M.scrofulaceum)胞內分枝桿菌(M.intracellulare)偶發分枝桿菌(M.fortuitum)、戈登分枝桿菌(M.gordonae)草分枝桿菌(M.phliei)、轉黃分枝桿菌(M.flavescens)、未分類分枝桿菌,其中前4種被認為有致病性國際公認為:結核病傾向於減少,非結核分枝桿菌病則有增多趨勢,如日本連續觀察1971年肺結核發病率為133.0/10萬(表1)。

且12年中NTM病人數增加10倍左右這是1985年以前的看法,1986年以後全球包括絕大多數發達國家的結核病呈上升趨勢(WHO宣布),與此同時則未見非結核分枝桿菌病流行資料的動態調查報告1992年前文獻報道經菌型鑒定而確診的非結核分枝桿菌病例數國外僅有1500多例中國約有150多例,由於菌型鑒定技術沒有普遍開展,有不少非結核分枝桿菌病被漏診或誤診為結核病,實際上本病比較常見中國報告29例經菌型鑒定證實:鳥胞內分枝桿菌病14例,佔48.3%偶發及?分枝桿菌(M.cheIonei)病12例,佔41.4%,堪薩斯分枝桿菌病3例,佔10.3%這是引起中國非結核分枝桿菌病的常見致病菌。多數報告NTM的感染與發病都有明顯的地區差異,一般是南方高,北方低,溫暖潮濕地區高寒冷乾燥地區低沿海高,內陸低,農村高,城市低但編者單位1990~1991年調查18省市入伍新兵14834人胞內分枝桿菌(PPD-B皮試)感染率為10.5%。

2 非結核分枝桿菌病 -病因

非結核分枝桿菌廣泛存在於自然界的土壤,塵埃水,魚類和家禽中傳播途徑主要從環境中獲得感染例如污水而人與人之間的傳染極少見通常此類分枝桿菌對人類致病性較結核分枝桿菌低,但如果存在易感因素,使宿主局部或全身免疫功能發生障礙則可導致病變。

較常見的病原菌包括鳥複合分枝桿菌(M.avumcomplex),堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii),蟾蜍分枝桿菌(M.xenopi)瘰癘分枝桿菌(M.scrofulaceum)蘇爾加分枝桿菌(M.szulgai)猿分枝桿菌(M.simine),隨遇分枝桿菌(M.fortuifumcompeex)海魚分枝桿菌(M.malmoense),M.asiaticum施氏分枝桿菌(M.shimodii),M.celatum.海氏分枝桿菌(M.marinum),亦偶見土分枝桿菌(M.terraccomplex),戈登分枝桿菌(M.gordonae)和胃氏分枝桿菌(M.gastri)等

發病機制:1.感染途徑

(1)環境感染人:是主要的公認的感染途徑NTM廣泛存在水、土壤與灰塵中水發生的氣霧顆粒,土壤與灰塵顆粒,都可能形成帶菌顆粒被健康人群吸入,進入人體的門戶是上呼吸道從咽淋巴組織中NTM的分離發現而得到證實且在水池海洋和自來水中也已分離出胞內戈登蟾型和堪薩斯分枝桿菌的存在,所以NTM又曾命名為環境分枝桿菌(environmentalmycobacteria,EM)

(2)動物感染人:從巴斯德法消毒的奶中分離出堪薩斯鳥胞內、戈登和淋巴結分枝桿菌,從感染鳥分枝桿菌的母雞所生的蛋中分離出鳥分枝桿菌,從動物的肉或體內如牛豬雞、馬、鼠類人猿等能培養出鳥胞內分枝桿菌,家禽飼養者患鳥型分枝桿菌病較多。但也有人持不同意見

(3)人感染人:有報告感染堪薩斯分枝桿菌而發病的患者,其接觸者對堪薩斯菌素(PPD-Y)反應的陽性率升高。也有指出在同一家屬中有相互傳染的病例。有的認為不存在人與人之間感染的更多確切證據。

另外飲用污染NTM的水,也可侵入扁桃體、咽淋巴結及頸淋巴結,引起非結核分枝桿菌扁桃體炎咽淋巴結炎及頸淋巴結炎海分枝桿菌侵入皮膚的小傷口也可引起皮膚非結核分枝桿菌病。

2.致病性NTM中有致病性與非致性兩大類其中2/3無致病性僅1/3有致病性,有致病性NTM其致病性有如下特點:

(1)對人的致病力比結核分枝桿菌低。

(2)引起人的非結核分枝桿菌病少部分是獨立的原發病,大部分是繼發的是其他的疾病的繼發病或伴隨病。

(3)致病有很強的機會性是一個顯著的特點,所以把NTM又稱為條件或機會

分枝桿菌(opportunisticmycobacterium)。人體存在NTM致病的很多機會或條件如老年、慢性支氣管炎慢性阻塞性肺病支氣管擴張惡性腫瘤血液透析器官移植、使用皮質激素、免疫抑製劑等使免疫功能降低的機會,均可繼發非結核分枝桿菌肺病

(4)AIDS患者併發卡氏肺孢子蟲肺炎占第1位其次為巨細胞病毒肺炎,第3位則是非結核分枝桿菌肺病,除這些機會性肺炎外AIDS患者對結核的感染或併發結核病也比健康人群明顯增高如歐美AIDS病人50%感染NTM,其中10%~15%為鳥胞內複合體播散非洲90%新發病結核病人HIV抗體陽性。

(5)NTM對一般抗結核藥物多數耐葯使病程遷延多年成為慢性排菌者或難治病例。

總之,NTM對人致病,90%以上發生非結核分枝桿菌肺病,引起肺外疾病較少見.如頸淋巴結炎、骨髓炎、皮膚潰瘍與膿腫、腦膜炎心內膜炎、角膜潰瘍淚囊炎、腸、心肌口腔黏膜與顏面神經等病變日本報道1224例非結核分枝桿菌病中,非結核分枝桿菌肺病為1188例佔97%另外鳥複合型分枝桿菌(MAC)在人體免疫功能缺陷時可引起鳥複合分枝桿菌血行播散(DMAC)如美國CDC報道AIDS病人併發播散型非結核分枝桿菌感染(DNTM)佔5.5%其中DMAC感染佔96.1%,AIDS患者屍檢DMAC發生率高達50%。對免疫功能減退的患者應注意這種機會性敗血症的發生。

非結核分枝桿菌病與結核病的病理改變相似兩者病變性質相同只是非結核分枝桿菌病變較輕以類上皮細胞結節多見很少乾酪壞死膠原纖維增生並呈玻璃樣變,這是與結核病變區別的主要特點病變中可以找到抗酸桿菌,病變組織送細菌培養與菌型鑒定或病變作TBPCR可以確定診斷。

3 非結核分枝桿菌病 -癥狀

非結核分枝桿菌可引起肺部和肺外病變,臨床表現不一非結核分枝桿菌肺病臨床表現酷似肺結核多數病人起病較緩有咳嗽、咳痰痰血低熱消瘦和乏力等亦可無明顯癥狀或僅略有咳嗽、咳痰而由肺部X線檢查發現病變亦可有高熱畏寒、咳嗽、胸痛,類似肺部急性感染部分人因合併其他肺部病變如慢性阻塞性肺病支氣管擴張症,囊性纖維化、肺結核、肺塵埃沉著病,或合併全身疾病,如糖尿病或因長期使用糖皮質激素類藥物,以致臨床表現互相混淆,不易辨別HIV感染及AIDS患者併發非結核分枝桿菌肺病或播散性非結核分枝桿菌病臨床表現更不典型

非結核分枝桿菌肺外病變包括:淋巴結炎,皮膚軟組織感染,骨關節病變生殖系統、消化系統和神經系統病變及全身播散性病變。

併發症:可伴發胸膜炎及膿胸。

診斷

非結核分枝桿菌肺病的診斷需結合接觸史,易感性,基礎疾病臨床表現,胸部X線表現,病原菌檢查,甚至病理組織學檢查作綜合判斷。

1.胸部X線檢查胸部X線平片常顯示單雙側上肺野纖維結節狀陰影當病情進展時病灶擴大融合且邊界模糊,並出現薄壁空洞空洞周圍浸潤及播散病灶較少,慢性空洞呈厚壁和蜂窩狀影兩肺下葉尖段病灶亦常見。糖尿病及其他免疫抑制者常表現為中下野小結節狀病灶較少見胸腔積液高分辨度胸部CT掃描能更清晰顯示肺部病灶以及伴隨的多發性支氣管擴張

2.細菌學檢查痰和支氣管肺泡灌洗液塗片和培養為最常見的檢查方法,塗片抗酸染色(Ziehl-Neelsen)陽性,但檢出率低,且不能與結核分枝桿菌作鑒別。需作培養和生化檢查如煙酸試驗過氧化氫酶試驗和芳香硫酸酯酶活性等。

但檢驗費時不能及早得到檢驗結果,近年有一些快速培養和菌型鑒定方法已有臨床應用例如BACTEC液體放射核素培養基結合核酸探針可以顯著節省檢測時間,對常見的鳥複合分枝桿菌堪薩斯分枝桿菌等能提供迅速、準確的診斷,但由於基因的異質性,因此對某些結核分枝桿菌檢測的敏感性不高,非結核分枝桿菌對常用抗結核藥物的耐葯發生率高,因此應作耐藥性測定。

由於非結核分枝桿菌肺病臨床表現往往與肺結核相混淆,影響診斷和治療因此「肺結核"患者有下列情況時在進行抗結核藥物治療的同時應作非結核分枝桿菌檢查

(1)痰培養陽性,但菌落形態及發生情況與人型結核桿菌不符

(2)初治患者首次分離出分枝桿菌對一、二線抗結核藥物耐葯。

(3)患者經用各種抗結核藥物治療無效痰菌持續陽性。

(4)新發現肺結核病患者病變廣泛有空洞而癥狀輕微經正規化療3~6個月仍排菌或無空洞的浸潤病變,經正規化療6個月以上仍排菌者。

(5)伴有免疫缺陷的肺病患者如糖尿病硅沉著病、長期使用免疫抑製劑及HIV/AIDS患者。

(6)痰中發現抗酸桿菌,而臨床表現與肺結核不相符者

3.非典型(非結核)分枝桿菌肺病診斷試行方案(中華醫學會結核病科學會,1988年)

(1)胸片:有異常陰影病變常與排菌有平行關係,且已除外肺結核感染者。

(2)細菌檢查:

①新發現病例1個月內3次培養中2次有同一病原性分枝桿菌

②慢性肺部病變患者6個月內每月作1次痰培養,3次以上證明為同一種病原性分枝桿菌

③在經滅菌消毒的穿刺物、活檢手術標本活檢肺病灶中發現的非結核分枝桿菌,而無其他致病菌者(註:診斷為細胞內分枝桿菌感染,痰培養菌落至少有1次在100以上)

4.非結核分枝桿菌病的診斷標準(美國胸病學會1997)

(1)臨床標準:

①臨床癥狀、體征:常見咳嗽、疲乏病情較重者有發熱,體重減輕咯血和氣促有基礎病者臨床癥狀惡化。

②排除其他疾病:如結核,腫瘤,組織胞漿菌病

(2)X線標準:

①浸潤性病灶伴有或不伴有結節性病灶(持續≥2個月,或有進展);空洞性病變;單個或多個結節

②HRCT示多個小結節或多灶性支氣管擴張有或不伴有肺部小結節。

(3)細菌學標準:

①1年內至少有3份痰或支氣管灌洗標本,其中3次培養陽性,而AFB塗片陰性或2次培養陽性1次AFB塗片陽性。

②若僅得到1份支氣管灌洗標本未能得到痰標本,培養陽性應達+++++,++++或培養陽性,同時塗片陽性達++,+++,++++。

③若痰或支氣管灌洗液標本提示未能確診或未排除其他疾病,經支氣管活檢或肺活檢做細菌培養及組織病理學檢查得到陽性結果。

非結核分枝桿菌病非結核分枝桿菌病
HIV血清實驗陰性患者發病的危險因素包括:局部免疫抑制如酒精中毒支氣管擴張發紺性心臟病囊性纖維化,肺纖維化,吸煙及慢性阻塞性肺病。全身嚴重免疫抑制如白血病淋巴瘤器官移植和其他免疫抑製劑治療HIV血清試驗陽性CD4<200

鑒別診斷:非結核分枝桿菌肺病主要與肺結核鑒別(表4)。

若肺部陰影呈結節狀或球形,應與肺部良惡性腫瘤相鑒別

4 非結核分枝桿菌病 -檢查

非結核分枝桿菌病非結核分枝桿菌病
實驗室檢查:痰和支氣管肺泡灌洗液塗片和培養為最常見的檢查方法,塗片抗酸染色(Ziehl-Neelsen)陽性鵻但檢出率低且不能與結核分枝桿菌作鑒別鵻。需作培養和生化檢查如煙酸試驗、過氧化氫酶試驗和芳香硫酸酯酶活性等但檢驗費時,不能及早得到檢驗結果,近年有鵻一些快速培養和菌型鑒定方法已有臨床應用(表2)

例如BACTEC液體放射核素培養基結合核酸探針可以顯著節省檢測時間,對常見鵻的鳥複合分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌等能提供迅速準確的診斷鵻,但由於基因的異質性健康搜索因此對某些結核分枝桿菌檢測的敏感性鵻不高,非結核分枝桿菌對常用抗結核藥物的耐葯發生率高,因此應作耐藥性測定。

非結核分枝桿菌病非結核分枝桿菌病
其它輔助檢查:胸部X線平片常顯示單、雙側上肺野纖維結節狀陰影當病情進展時病灶擴大融合鵻,且邊界模糊並出現薄壁空洞,空洞周圍浸潤及播散病灶較少,慢性空洞呈厚壁和蜂窩狀影兩肺下葉尖段病灶亦常見。糖尿病及其他免疫抑制者常表現為中、下野小結節狀病灶,較少見胸腔積液(表3)

胸部CT檢查高分辨度胸部CT掃描能更清晰顯示肺部病灶以及伴隨的多發性支氣管擴張。

5 非結核分枝桿菌病 -治療

非結核分枝桿菌病的治療仍以目前常用的抗結核藥物,如異煙肼利福平,乙胺丁醇吡嗪醯胺和鏈黴素為主,但耐葯率較高。且因機體體質因素等問題故治療較困難治療原則為聯合、長程藥物治療近年來用於治療非結核分枝桿菌病的藥物尚包括喹諾酮類如環丙沙星(Ciprofloxacin),氧氟沙星(Ofloxacin)氟羅沙星(Fleroxacin)大環內酯類,如阿奇黴素(AgithromycinAZ)克拉黴素(clarithromycinCear)頭孢菌素類如頭孢酊(Cefoxintin,Cet)頭孢克肟(Cefixime)。氨基糖苷類如阿米卡星(丁氨卡那黴素AuiKaciaAM),捲曲黴素(CapreomycinCap),慶大黴素(GentamicinGm)以及利福布汀(Rifabutin,Rb)環絲氨酸(Cycloserin,Cy)和乙硫異煙胺(EthionamideEthion),此外如亞胺培能南(Imipenen)四環素(TetracyclinesTz),多西環素(Doxycycline,Dox)對氨水楊酸鈉(PAS)和磺胺甲噁惡唑(Sulfamethoxazole)亦有一定療效。不同的非結核分枝桿菌有關藥物敏感性不盡一致故應針對病原菌結合葯敏試驗結果考慮2~4葯聯合治療方案

1.鳥複合分枝桿菌肺病非HIV感染成人患者採用REIS方案,即利福平(R)600mg/d+異煙肼(I)300mg/d+乙胺丁醇(E)25mg/d2個月,然後每天15mg/kg,在治療最初8周可加用鏈黴素(S),每周2~3次,每次1.0g療程應維持至痰培養轉陰性達1年或REIClof(氯法齊明Clofazimine)方案,近年認為異煙肼和吡嗪醯胺對鳥複合分枝桿菌療效差,建議在聯合治療方案中採用阿奇黴素(Az500ml/d)或克拉黴素(Clar500mg2次/d),如克拉黴素+乙胺丁醇+利福平(ClarER)或以利福布汀丁(Rb)取代利福平(R)以及氯法齊明±阿奇黴素±利福平±環丙沙星±慶大黴素(Clof±Ag±R±Cip±Gm)或以捲曲黴素(Cap)取代慶大黴素(Gm)。或其他聯合治療方案如利福平+乙胺丁醇+阿米卡星+環丙沙星(REAmCip)或利福平+乙胺丁醇+環丙沙星+氯法齊明(Clof100mg/d)對於AIDS,CD<50者。可作預防性治療利福布汀(Rb)300mg/d,克拉黴素(Clar)500mg2次/d藥物治療無效,而肺部病變局限者可考慮手術治療。

2.堪薩斯分枝桿菌肺病成人患者採用利福平+乙胺丁醇+異煙肼±乙硫異煙胺(REI±Ethio),或以環絲氨酸(Cy)取代乙硫異煙胺療程共18個月病菌轉陰性達12個月亦可採用利福布汀+乙胺丁醇+克拉黴素+環丙沙星(RbEclarCip)方案治療療程最初2~3個月並用阿米卡星(Am)每天1次或每周5次,繼續間歇注射共5個月。亦可合用磺胺甲噁惡唑(3.0g/d)。

3.其他非結核分枝桿菌感染海魚分枝桿菌感染可用利福平+異煙肼+乙胺丁醇(RIE)方案或多西環素(Dox)100mg,2次/d,磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(甲氧苄啶/磺胺甲惡唑160/800mg2次/d治療蟾蜍分枝桿菌和瘰癘分枝桿菌感染可用RIES方案治療蘇爾加分枝桿菌感染可用REI±Cap治療方案猿分枝桿菌感染用REIClar方案,隨遇分枝桿菌感染用AmCef。考慮到患者的全身體質狀態以及需要長期聯合使用多種藥物,因此應注意觀察不良反應,結合病情變化及時處理和調整治療(表5,67)
預后:各種NTM引起的非結核分枝桿菌肺病預后不同原發非結核分枝桿菌肺病有敏感藥物治療的有手術適應證的、年齡較輕的非播散型的、未與人型結核菌或HIV等混合感染的非結核分枝桿菌肺病預后較好,如堪薩斯分枝桿菌肺病多為原發性,對多種藥物敏感預后較好。反之,繼發的缺少敏感藥物治療的沒有手術適應證的、年齡較大的播散型的與結核菌或HIV等病原微生物混合感染的預后較差如胞內?及偶發分枝桿菌肺病多為繼發的,缺少敏感的藥物治療,預后較差。

6 非結核分枝桿菌病 -預防

NTM感染的藥物預防可降低菌血症的危險。美國衛生健康學會推薦對HIV感染CD4<100/mm3者,應終身服用利福布汀。

7 非結核分枝桿菌病 -相關詞條

急性縱隔炎肺泡微結石病肺栓塞肺血管炎
肺組織細胞增生症高原腦水腫類肺炎性胸腔積液淹溺
肺良性淋巴細胞血管炎肺脂性肺炎肺鐵末沉著病抗胰蛋白酶缺乏症

8 非結核分枝桿菌病 -參考資料

http://www.huoguan.com/disease/d5/39053/index.html

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