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韋格納肉芽腫

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韋格納肉芽腫(Wegener'sgranulomatosis,WG)是一種壞死性肉芽腫性血管炎,屬自身免疫性疾病。病變累及小動脈、靜脈及毛細血管,偶爾累及大動脈,其病理以血管壁的炎症為特徵,主要侵犯上、下呼吸道和腎臟,韋格納肉芽腫通常以鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎症為開始,繼而進展為血管的瀰漫性壞死性肉芽腫性炎症。臨床常表現為鼻和副鼻竇炎、肺病變和進行性腎功能衰竭。還可累及關節、眼、皮膚,亦可侵及眼、心臟、神經系統及耳等。

1 韋格納肉芽腫 -簡介

韋格納肉芽腫韋格納肉芽腫

無腎臟受累者被稱為局限性韋格納肉芽腫。該病男性略多於女性,從兒童到老年人均可發病,最近報道的年齡範圍在5 - 91歲之間發病,但中年人多發,40~50歲是本病的高發年齡,平均年齡為41歲。各種人種均可發病,根據美國Gary S. Hoffma的研究,WG的發病率為每30 000-50 000人中有一人發病,其中97%的患者是高加索人,2%為黑人,1%為其他種族。中國發病情況尚無統計資料。未經治療的WG病死率可高達90%以上,經激素和免疫抑製劑治療后,WG的預后明顯改善。儘管該病有類似炎性過程,但尚無獨立的致病因素,病因至今不明。

2 韋格納肉芽腫 -病因和發病機制

韋格納肉芽腫的病因包括遺傳易感性和環境因素。WG可能與HLA-B50、B55、DR1以及HLA-DQw7有關。環境因素包括感染和吸人或接觸有害的化學物質。 
  
韋格納肉芽腫的發病機制包括ANCA的作用、T細胞的作用、內皮細胞(endothelialcell,EC)及抗內皮細胞抗體(AECA)的作用,提示體液免疫和細胞免疫都參與WG的發病。 
  
1.抗中性粒細胞胞漿抗體 目前認為ANCA,尤其是抗蛋白酶3(Proteinase-3,PR3)抗體可能參與了WG的發生,提示WG的發生與體液免疫有關。有關ANCA的致病機制目前較為普遍認可的是「ANCA-FcγR理論」,即在前炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-8和IL-1的作用下,血管內皮細胞表達大量的粘附分子ICAM-1和ELAM-1,多形核白細胞(PMN)表達相應的配體,如淋巴細胞相關抗原-1(Lymphocytefunction-associatedantigen-1,LFA-1)等,使PMN粘附於血管內皮。同時PMN內的PR-3從胞質內的嗜苯胺藍顆粒轉移到細胞表面並與ANCA結合,ANCA的Fc段與PMN表面的FcγRⅡα結合而發生交聯,通過受體介導的信號傳導系統進一步激活PMN,引起血管內皮的損傷。 
  
2.抗內皮細胞抗體(anti-endothelialcellanti-body,AE-CA)AECA滴度的消長與疾病的活動性相關,並可籍此將疾病本身的活動(AECA滴度升高)與併發的感染、腎功能不全等情況(AECA滴度不升高)相區別。AECA的病理機制可能主要是通過免疫介導機制導致血管炎症,而不是直接針對內皮細胞的毒性作用。AECA還可以上調粘附分子E-選擇素、細胞間粘附分子-1(ICAM-1)、血管細胞粘附分子-l(VCAM-1)的表達,使白細胞聚集和粘附於血管內皮,引起局部的血管炎症。 
  
3.T細胞和細胞因子 除體液免疫外,細胞免疫也參與WG的發病。 
  
(1)T細胞表型及生物學功能的特異性:與正常對照組比較,WG外周T細胞的增生明顯,主要為帶有獨特TCRⅤα和β基因的淋巴T細胞擴增,這可能與細菌、病毒等微生物蛋白作為超抗原的刺激有關。 
  
(2)Th1/Th2型細胞因子的轉換:有人提出WG的病理過程可能是一個「Th1/Th2的二相轉換」過程。疾病開始為Th1型反應為主的肉芽腫形成階段,隨後Th1型細胞因子誘導和刺激中性粒細胞和單核細胞的活化及表達ANCA抗原,使得ANCA發揮作用,T細胞的極化過程轉變為以Th2型為主的體液免疫反應,造成廣泛的血管炎症病變。 
  
(3)Th3和Tr1(Type-1Tregulatory)細胞的免疫調節異常:Th3為CD4+的Th細胞,主要表達和分泌TGF-β,可下調抗原遞呈細胞(APC)和Th1細胞的活性,發揮免疫保護和修復功能。Tr1也是CD4+T細胞調節細胞,能分泌高濃度的IL-10、TGF-β和IFN-γ,極低濃度或無IL-2和IL-4,因此Tr1具有很強的免疫抑制和抗炎作用,主要通過分泌IL-10抑制T細胞的增生。 
  
(4)細胞因子:此外,一些細胞因子在WG中也有異常表達,如血清中IL-2、sIL-2R、IL-6、TNG-α等升高。

3 韋格納肉芽腫 -臨床表現

韋格納肉芽腫韋格納肉芽腫病

韋格納肉芽腫臨床表現多樣,可累及多系統。典型的韋格納肉芽腫有三聯征:上呼吸道、肺和腎病變。

1. 一般癥狀

可以起病緩慢,持續一段時間,也可表現為快速進展性發病。病初癥狀包括發熱、疲勞、抑鬱、納差、體重下降、關節痛、盜汗、尿色改變和虛弱。其中發熱最常見。發熱有時是由鼻竇的細菌感染引起。

2. 上呼吸道症

大部分患者以上呼吸道病變為首發癥狀。通常表現是持續地流鼻涕,而且不斷加重。流鼻涕可來源於鼻竇的分泌,並導致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜潰瘍和結痂,鼻出血、唾液中帶血絲,鼻竇炎可以是緩和的,嚴重的韋格納肉芽腫鼻中隔穿孔,鼻骨破壞,出現鞍鼻。(圖2,3)咽鼓管的阻塞能引發中耳炎,導致聽力喪失。而後者常是患者的第一主訴。部分患者可因聲門下狹窄出現聲音嘶啞,及呼吸喘鳴。

3. 下呼吸道癥狀

肺部受累是WG基本特徵之一,約50%的患者在起病時既有肺部表現,總計80%以上的患者將在整個病程中出現肺部病變。胸悶、氣短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常見的癥狀,及肺內陰影。大量肺泡性出血較少見,但一旦出現,則可發生呼吸困難和呼吸衰竭。有約1/3的患者肺部影像學檢查有肺內陰影,可缺乏臨床癥狀。查體可有叩濁、呼吸音減低以及濕啰音等體征。因為支氣管內膜受累以及疤痕形成,55%以上的患者在肺功能檢測時可出現阻塞性通氣功能障礙,另有30% ~ 40%的患者可出現限制性通氣功能障礙以及彌散功能障礙。

4. 腎臟損害

大部分病例有腎臟病變,出現蛋白尿,紅、白細胞及管型尿,嚴重者伴有高血壓和腎病綜合征,終可導致腎功能衰竭,是WG的重要死因之一。無腎臟受累者稱為局限型韋格納肉芽腫,應警惕部分患者在起病時無腎臟病變,但隨病情進展可逐漸發展至腎小球腎炎。

5. 眼受累

眼受累的最高比例可至50%以上,其中約15%的患者為首發癥狀。WG可累及眼的任何區域,可表現為眼球突出、視神經及眼肌損傷、結膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、視力障礙等。

6. 皮膚粘膜

多數患者有皮膚粘膜損傷,表現為下肢可觸及的紫癜、多形紅斑、斑疹、瘀點(斑)、丘疹、皮下結節、壞死性潰瘍形成以及淺表皮膚糜爛等。其中皮膚紫癜最為常見。

7. 神經系統

很少有WG患者以神經系統病變為首發癥狀,但仍有約1/3的患者在病程中出現神經系統病變。患者以外周神經病變最常見,多發性單神經炎是主要的病變類型,臨床表現為對稱性的末梢神經病變。肌電圖以及神經傳導檢查有助於外周神經病變的診斷。

8. 關節病變

關節病變在WG中較為常見,發病時約30%的患者有關節病變,全部病程中可有約70%的患者關節受累。多數表現為關節疼痛以及肌痛,1/3的患者可出現對稱性、非對稱性以及遊走性關節炎(可為單關節、寡關節或多關節的腫脹和疼痛)。

9. 其他

韋格納肉芽腫也可累及心臟而出現心包炎、心肌炎。胃腸道受累時可出現腹痛、腹瀉以及出血;屍檢時可發現脾臟受損(包括壞死、血管炎以及肉芽腫形成)。泌尿生殖系統系統(不包括腎臟),如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累較少見。

4 韋格納肉芽腫 -診斷要點

韋格納肉芽腫疾病患者糖皮質激素治療前後

韋格納肉芽腫的診斷時間平均為5 - 15個月。國外資料報道其中40%的診斷是在不到三個月的時間裡得出的,10%可長達5 - 15年才被診斷。為了達到最有效的治療,WG早期診斷至關重要。無癥狀患者可通過血清學檢查ANCA以及鼻竇和肺臟的CT掃描有助於診斷。上呼吸道、支氣管內膜及腎臟活檢是診斷的重要依據,病理顯示肺及皮膚小血管和類纖維蛋白變性,血管壁有中性粒細胞浸潤,局灶性壞死性血管炎,上、下呼吸道有壞死性肉芽腫形成,和腎病理為局灶性、節段性、新月體性壞死性腎小球腎炎,免疫熒光檢測無或很少免疫球蛋白以及補體沉積。當診斷困難時,必要進可行胸腔鏡或開胸活檢以提供診斷的病理依據。目前韋格納肉芽促的診斷標準採用1990年美國風濕病學院(ACR)分類標準。

1990年美國風濕病學院 (ACR)WG分類標準:

1.鼻或口腔炎症 痛性或無痛性口腔潰瘍,膿性或血性鼻腔分泌物;

2.胸片異常 胸片示結節、固定浸潤病灶或空洞;

3.尿沉渣異常 鏡下血尿(RBC>5/高倍視野)或出現紅細胞管型;

4.病理性肉芽腫性炎性改變 動脈壁或動脈周圍,或血管(動脈或微動脈)外區有中性粒細胞浸潤。

符合2條或2條以上時可診斷為WG,診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。WG在臨床上常被誤診,為了能早期診斷,對有以下情況者應反覆進行活組織檢查:不明原因的發熱伴有呼吸道癥狀;慢性鼻炎及副鼻竇炎,經檢查有粘膜糜爛或肉芽組織增生;眼、口腔粘膜有潰瘍、壞死或肉芽腫;肺內有可變性結節狀陰影或空洞;皮膚有紫癜、結節、壞死和潰瘍等。

5 韋格納肉芽腫 -鑒別診斷

韋格納肉芽腫疾病治療

WG主要與以下幾種疾病鑒別:

1. 顯微鏡下多血管炎 (MPA):1993年以前將顯微鏡下多血管炎作為韋格納肉芽腫的一個亞型,目前認為顯微鏡下多血管炎為一獨立的系統性血管炎。是一種主要累及小血管的系統性壞死性血管炎,可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細血管的小靜脈。常表現為壞死性腎小球腎炎和肺毛細血管炎。累及腎臟時出現蛋白尿、鏡下血尿和紅細胞管型。抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陽性是MPA的重要診斷依據,60-80%為髓過氧化物酶(MPO)-ANCA陽性,在熒光檢測法示外周型(p-ANCA)陽性,胸部X線檢查在早期可發現無特徵性肺部浸潤影或小泡狀浸潤影,中晚期可出現肺間質纖維化。

2. Churg-Strauss綜合征 (CSS):有重度哮喘;肺和肺外臟器有中小動脈、靜脈炎及壞死性肉芽腫;周圍血嗜酸性粒細胞增高。WG與CSS均可累及上呼吸道,但前者常有上呼吸道潰瘍,胸片示肺內有破壞性病變如結節、空洞形成,而在CSS則不多見。韋格納肉芽腫病灶中很少有嗜酸性粒細胞浸潤,周圍血嗜酸性粒細胞增高不明顯,也無哮喘發作。

3. 淋巴瘤樣肉芽腫病:是多形細胞浸潤性血管炎和血管中心性壞死性肉芽腫病,浸潤細胞為小淋巴細胞、漿細胞、組織細胞及非典型淋巴細胞,病變主要累及肺、皮膚、神經系統及腎間質,但不侵犯上呼吸道。

4. 肺出血-腎炎綜合征 (Goodpasture syndrome):是以肺出血和急進性腎小球腎炎為特徵的綜合征,抗腎小球基底膜抗體陽性,由此引致的瀰漫性肺泡出血及腎小球腎炎綜合症,以發熱、咳嗽、咯血及腎炎為突出表現,但一般無其它血管炎徵象。本病多缺乏上呼吸道病變,腎病理可見基底膜有免疫複合物沉積。

5. 複發性多軟骨炎:複發性多軟骨炎是以軟骨受累為主要表現,臨床表現也可有鼻塌陷、聽力障礙、氣管狹窄,但該病一般均有耳廓受累,而無鼻竇受累,實驗檢查ANCA陰性。抗Ⅱ型膠原陽性。

6 韋格納肉芽腫 -治療方法

韋格納肉芽腫復方新諾明片

治療可分為3期,即誘導緩解、維持緩解以及控制複發。循證醫學 (EBM) 顯示糖皮質激素加環磷醯胺 (CYC) 聯合治療有顯著療效,特別是腎臟受累以及具有嚴重呼吸系統疾病的患者,應作為首選治療方案。目前認為未經治療的韋格納肉芽腫患者的預后很差,90%以上的患者在兩年內死亡,死因通常是呼吸衰竭或和腎功能衰竭。

1、糖皮質激素:活動期用潑尼松1.0 - 1.5 mg·kg-1·d-1。用4~6周,病情緩解后減量並以小劑量維持。對嚴重病例如中樞神經系統血管炎、呼吸道病變伴低氧血症如肺泡出血、進行性腎功能衰竭,可採用衝擊療法;甲基潑尼松龍1.0 g/d´ 3天,第4天改口服潑尼松1.0~1.5mg/kg/d,然後根據病情逐漸減量。

韋格納肉芽腫硫唑嘌呤

2、免疫抑製劑

(1) CYC: 通常給予每天口服CYC1.5 - 2 mg/kg,也可用CYC 200mg,隔日一次。對病情平穩的患者可用1 mg/kg維持。對嚴重病例給予CYC 1.0g沖劑治療,每3 ~ 4周一次,同時給予每天口服CYC100mg。CYC是治療本病的基本藥物,可使用一年或數年,撤葯後患者能長期緩解。用藥期間注意觀察不良反應,如骨髓抑制等。循證醫學顯示,CYC能顯著地改善WG患者的生存期,但不能完全控制腎臟等器官損害的進展。

(2) 硫唑嘌呤:硫唑嘌呤(商品名依木蘭)為嘌呤類似葯,有抗炎和免疫抑制雙重作用,有時可替代CYC。一般用量為1 ~ 4 mg.kg-1.d-1,總量不超過200 mg/d。,但需根據病情及個體差異而定,用藥期間應監測不良反應。如CYC不能控制,可合併使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。

(3) 甲氨蝶呤 (MTX):MTX一般用量為10 ~25mg,一周一次,口服、肌注或靜注療效相同,如CYC不能控制可合併使用之。

(4) 環孢黴素A(CsA):作用機理為抑制IL-2合成,抑制T淋巴細胞。優點為無骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也較弱。常用劑量為3 ~ 5mg/kg/d。

(5) 霉酚酸酯:初始用量1.5g/d,分3次口服,維持3月,維持劑量1.0g/d,分2 ~ 3次口服,維持6 ~ 9月。

(6) 丙種球蛋白:靜脈用丙種球蛋白(IVIG)通過Fc介導的免疫調節作用,通過Fab干擾抗原反應或參與抗獨特型抗體交叉作用而抑制抗體形成,抑制T淋巴細胞增殖及減少自然殺傷細胞的活性。大劑量丙球還具有廣譜抗病毒、細菌及其他病抗體作用。一般與激素及其他免疫抑製劑合用,劑量為300 ~ 400mg/kg/d,連用5 ~ 7天。

3、其他治療

(1) 復方新諾明片(trimethoprim/sulfamethoxazole,SMZ Co):對於病變局限於上呼吸道以及已用潑尼松和CYC控制病情者,可選用復方新諾明片進行抗感染治療( 2 ~ 6片/日),認為有良好療效,能預防複發,延長生存時間。在使用免疫抑製劑和激素治療時,應注意預防卡氏肺囊蟲感染所致的肺炎,約6%的WG患者在免疫抑制治療的過程出現卡氏肺囊蟲肺炎,並可成為WG的死亡原因。

(2) 生物製劑:新近臨床研究發現TNF-α受體阻滯劑(infliximab,商品名Remicade和Etanercept,商品名Enbrel與潑尼松和CYC聯合治療能增加療效,減少後者的副作用;對潑尼松和CYC治療無效的患者也可試用TNF-α受體阻滯劑,能收到理想的療效,但最終療效還需要更多的臨床資料。

(3) 血漿置換:對活動期或危重病例,可用血漿置換治療作為臨時治療。但需與激素及其他免疫抑製劑合用。

(4) 急性期患者如出現腎衰則需要透析,55% - 90%的患者能恢復足夠的功能。

(5)對於聲門下狹窄、支氣管狹窄等患者可以考慮外科治療。

7 韋格納肉芽腫 -溫馨提示

韋格納肉芽腫通過用藥尤其是糖皮質激素加CYC聯合治療和嚴密的隨診,能誘導和維持長期的緩解。近年來,韋格納肉芽腫的早期診斷和及時治療,提高了治療效果。過去,未經治療的韋格納肉芽腫平均生存期是5個月,82%的患者一年內死亡,90%多的患者兩年內死亡。目前大部分患者在正確治療下能維持長期緩解。影響預后的主要因素是難以控制的感染和不可逆的腎臟損害,年齡57歲以上,血肌酐升高是預后不良因素。此外,ANCA的類型對治療的反應和預后似乎無關,但有抗PR3抗體的患者若不治療有可能病情更活動,進展更迅速。故早期診斷、早期治療、力爭在腎功能損害之前給予積極治療,可明顯改善預后。

8 韋格納肉芽腫 -護理

(1)護理問題:

①疼痛、感染。

②眼部損害。

③其他系統損害。

(2)護理目標:

①減輕疼痛、控制感染。

②防止及減輕眼部不適。

③加強營養、增強體質。

④預防其他系統損害。

(3)護理措施:

①給予支持療法,加強營養,輸血,增強體質,控制感染。

②根據感染情況,採用不同的抗生素,以控制感染。受損部位可用理療方法如局部熱敷、超短波、紅外線等促使炎症消退,改善癥狀。緩解鼻竇炎癥狀,可用頭低體位引流法,促進分泌物引流,控制感染。其方法:先用1%麻黃素生理鹽水滴入鼻內,使其黏膜收縮,竇口通暢,以利引流;病人取坐位,下肢分開,上身下俯,頭垂近膝,便於竇內膿液排入鼻腔。

③定期檢查視力,了解對眼部累及情況。注意眼部清潔,及時清除內眥分泌物。眼球突出者,應注意避免角膜乾燥、受損和感染。室外活動需戴防護眼鏡,避免風沙刺激。經常沖洗結膜囊和滴眼藥水,睡前應塗眼膏、帶眼罩防護。

④做好臨床觀察,防止其他系統發生損害。

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