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頭孢菌素(Cephalosporins),是由冠頭孢菌培養液中分離的頭孢菌素C,經改造側鏈而得到的一系列半合成抗生素。其優點是:抗菌譜廣,對厭氧菌有高效;引起的過敏反應較青霉素類低;對酸及對各種細菌產生的β-內醯胺酶較穩定;作用機理同青霉素,也是抑制細菌細胞壁的生成而達到殺菌的目的。常用的約30種,按其發明年代的先後和抗菌性能的不同而分為一、二、三、四代。

1 頭孢菌素 -品種分類

頭孢菌素最基本組成
笫一代頭孢菌素

第一代頭孢菌素是60年代初開始上市的。從抗菌性能來說,對第一代頭孢菌素敏感的菌主要有β-溶血性鏈球菌和其他鏈球菌、包括肺炎鏈球菌(但腸球菌耐葯),葡萄球菌(包括產酶菌株)、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、志賀菌等。不同品種的頭孢菌素可以有各自的抗菌特點,如頭孢噻吩對革蘭陽性菌的抗菌作用較優,而頭孢唑林則對某些革蘭陰性菌有一定作用。但是,第一代頭孢菌素對革蘭陰性菌的β-內醯胺酶的抵抗力較弱,因此,革蘭陰性菌對本代抗生素較易耐葯。

第一代頭孢菌素對吲哚陽性變形桿菌、枸櫞酸桿菌、產氣桿菌、假單胞菌、沙雷桿菌、擬桿菌、糞鏈球菌(頭孢硫脒除外)等微生物無效。

本代抗生素中常用品種有頭孢唑林、頭孢氨苄、頭孢拉定、頭孢羥氨苄、頭孢克羅等。其中除頭孢唑林只能供注射外,其他的均可用於口服,也稱口服頭孢。頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢來星、頭孢乙腈、頭孢匹林等均已少用或不用。

頭孢菌素第二代
笫二代頭孢菌素

第二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低,而對革蘭陰性菌的作用較為優異,表現在:

(l)抗酶性能強一些革蘭陰性菌(如大腸桿菌、奇異變形桿菌等)易對第一代頭孢菌素耐葯。第二代頭孢菌素對這些耐葯菌株常可有效。

(2)抗菌譜廣第二代頭孢菌素的抗菌譜較第一代有所擴大,對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌、部分枸櫞酸桿菌、部分腸稈菌屬均有抗菌作用。

第二代頭孢菌素對假單胞屬(銅綠假單胞菌)、不動桿菌、沙雷桿菌、糞鏈球菌等無效。

臨床應用的第二代頭孢菌素主要品種有頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢替安等。

頭孢菌素模型
笫三代頭孢菌素

第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低於第一代(個別品種相近),對革蘭陰性菌的作用較第二代頭孢菌素更為優越。

(1)抗菌譜擴大第三代頭孢菌素的抗菌譜比第二代又有所擴大,對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌、消化球菌、以及部分脆弱擬桿菌有效(不同品種藥物的抗菌效能不盡相同)。對於糞鏈球菌、難辨梭狀芽胞桿菌等無效。

(2)耐酶性能強對第一代或第二代頭孢菌素耐葯的一些革蘭陰性菌株,第三代頭孢菌素常可有效。

笫四代頭孢菌素

第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用弱,不能用於控制金黃色葡萄球菌感染。後來發現一些新品種如頭孢匹羅(Cefpirome)等,不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能,還對葡萄球菌有抗菌作用,稱為第四代頭孢菌素。

關於第一至第四代的劃分不僅適用於頭孢菌素,其他的一些β-內醯胺抗生素也可按此分代。

2 頭孢菌素 -不良反應

頭孢菌素過敏反應
(l)過敏反應頭孢菌素可致皮疹、蕁麻疹、哮喘、葯熱、血清病樣反應、血管神經性水腫、過敏性休克等。頭孢菌素的過敏性休克類似青霉素休克反應。兩類藥物間呈現不完全的交叉過敏反應。一般地說,對青霉素過敏者約有10%~30%對頭孢菌素過敏,而對頭孢菌素過敏者絕大多數對青霉素過敏,需要警惕。

應用頭孢菌素時注意:①對青霉素過敏及過敏體質者應慎用,也曾有個別患者用青霉素不過敏而換用頭孢菌素髮生過敏。②有的產品在說明書中規定用前皮試,應參照執行。皮試液參考濃度300pg/ml。皮試結果的判斷按青霉素皮試的規定。③發生過敏性休克可參照青霉素休克同樣處理。

(2)胃腸道反應和菌群失調多數頭孢菌素可致噁心、嘔吐、食欲不振等反應。本類藥物強力地抑制腸道菌群,可致菌群失調,引起維生素B族和K缺乏。也可引起二重感染,如偽膜性腸炎、念珠菌感染等,尤以第二、三代頭孢菌素為甚。

(3)肝毒性多數頭孢菌素大劑量應用可導致氨基轉移酶、鹼性磷酸酯酶、血膽紅素等值的升高。

(4)造血系統毒性偶可致紅細胞或白細胞減少、血小板減少、嗜酸性細胞增多等。

(5)腎損害絕大多數的頭孢菌素由腎排泄,偶可致血液尿素氮(BUN)、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。頭孢噻啶的腎損害作用最顯著。頭孢菌素與高效利尿葯或氨基糖苷類抗生素合用,腎損害顯著增強。

(6)凝血功能障礙所有的頭孢菌素都有抑制腸道菌群產生維生素K,因此具有潛在的致出血作用。具有硫甲基四氮唑側鏈的頭孢菌素尚在體內干擾維生素K循環,阻礙凝血酶原的合成,擾亂凝血機制,而導致比較明顯的出血傾向。在7位C原子的取代基中有C00H基團的頭孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能,而使出血傾向更加重。凝血功能障礙的發生與藥物的用量大小、療程長短直接有關。

(7)與乙醇聯合應用產生「雙硫醒」反應雙硫醒能抑制乙醛脫氫酶,使飲酒者體內乙醛蓄積產生難受反應而用於戒酒。含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素有類雙硫醒的功能。當與乙醇(即使很少量)聯合應用時,也可引起體內乙醛蓄積而呈「醉酒狀」。

3 頭孢菌素 -臨床應用

頭孢菌素合理應用
第一代頭孢菌素,主要用於耐葯金葡菌感染,常用頭孢噻吩、頭孢拉定、及頭孢唑啉,後者肌注血濃度為頭孢菌素類中最高,是一代中最廣用的品種。口服頭孢菌素主要用於輕、中度呼吸道和尿路感染。

第二代頭孢菌素用以治療大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的肺炎、膽道感染、菌血症、尿路感染和其他組織器官感染。應用較多的有頭孢呋辛及頭孢孟多等。

第三代頭孢菌素治療尿路感染以及危及生命的敗血症、腦膜炎、肺炎等嚴重感染可獲滿意效果。第三代頭孢菌素治療腦膜炎球菌肺炎也可選用。頭孢他定為目前臨床應用的抗綠膿桿菌最強的抗生素,此外頭孢哌酮也可選用。對腸桿菌科細菌頭孢曲松和頭孢噻肟相仿,頭孢哌酮稍差。新生兒腦膜炎和腸桿菌科細菌所致的成人腦膜炎須選用第三代頭孢菌素。

4 頭孢菌素 -發展前景

國外對頭孢菌素的研究開發目標是錄求對包括金葡萄球菌在內的革藍氏陽性菌及包括綠逐直菌在內的革藍氏陰性菌以及對耐葯菌有較好活性而更完美的新品種,即第四代頭孢菌素。該類頭孢菌素應具備的條件:一是對細菌的滲透性好;二是對β-內醯胺酶高度穩定;三是與青霉素結合蛋白的新和性強。其發展趨勢如下:

一.向廣譜、高效方向發展

1.頭孢菌素母核的改造。母核是改造是將頭孢烯1位S原子用氧或碳原子取代構成氧頭孢烯或碳頭孢烯。

氧頭孢烯生物活性較頭孢烯均有不同程度的提高,尤其是對革藍氏陰性菌更為顯著。如氧頭孢孟多為頭孢孟多活性的4~8倍。但這類葯對產β-內醯胺酶耐葯菌的活性未見增強,這是因為對β-內醯胺酶的穩定性差,特別是易被青霉素水解,這是氧頭孢的缺點。

2.3位側鏈的改造。3位側鏈的改造對抗菌活性、代謝及葯動學性質均有很大影響,在3位側鏈上引入硫代雜環或季銨基團可增強對革監氏陽性菌和革藍氏陰性菌的活性。如在研究中的DQ2556、2787、CS-461等都有帶銨基團結構,它們都不同程度地增加了對綠膿桿菌的活性,多數改善了對葡萄球菌的耐葯菌的活性。

3.7位側鏈的改造。7位側鏈的結構砂孢菌素的抗菌譜、抗菌活性及對β-內醯胺酶的穩定性。

二.研究開發長效頭孢菌素

1.3位側鏈帶有酸性功能基因,因蛋白結合率高,血漿半衰期長而

具長效作用。如頭孢曲松(半衰期為4.4小時)、頭孢尼可(半衰期為3.8~4.4小時),從而減少約葯次數及費用。

2口服頭孢菌素製成緩釋長效製劑,如頭孢氨苄、頭孢克羅等均有這種製劑上市。

3研究開發對耐葯菌有效的品種細菌的耐葯主要在於細菌產生的β-內醯胺酶破壞了β-內醯胺環使之失去抗菌活性。要解決細菌耐葯問題,一種方法是在7位上結構改造中引入對β-內醯胺酶穩定的結構;另一種方法就是採用和β-內醯胺酶抑制製劑合用的複合製劑。由孢菌素受到保護,從而很好地發揮殺菌作用。已開發的有舒哌酮,是頭孢哌酮與舒巴坦的複合製劑。隨著抑制更廣的新β-內醯胺酶抑製劑不斷開發,這類複合劑也是很有發展前景的。

4開發口服頭孢菌素口服頭孢菌素由於服用方便且經濟實惠,因而深受醫務人員和病患者的歡迎。1990年世界頭孢菌素產量2000噸,其中口服頭孢菌素就達16000噸,佔80%。80年代以前的口服頭孢菌素只適用於輕度感染證的治療,第三代口服頭孢菌市民力活性的大幅度提高,因而不僅可以治療上述,而且還可以治療免疫能力低下的嚴重的患者。研究開發口服頭孢菌素有兩條途徑:一是尋找具有良好口服吸收性能的化合物。研究表明,在7β位α碳上帶有酸性基團取代的氧亞氨基團或酸性基團取代的甲叉基團都有良好的吸收性。如頭孢克肟、頭孢替尼及頭孢布坦等均屬這類結構:二是開發酯化前體藥物,增加口服吸收率。近年上市的頭孢替安酯、頭孢泊肟酯、頭孢他美酯等均系此類藥物。如頭孢泊肟酯是頭孢菌素R3746的C-4位羧化成異丙氧羰氧基乙酯后製得,口服吸收率由原來的9.4%上升為58.1%,血葯濃度也由原來的0.62μg/ml上升為8.4μg/ml。正在研製中的還有許多品種,如S-1108、HR916、RO41-3399等。

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